Неизвестные факты о диосмине и гесперидине

Диосмин и гесперидин — одни из наиболее изученных флавоноидов, которые в многочисленных исследованиях продемонстрировали широкий спектр биологических эффектов. В статье «Диосмин и гесперидин: все ли эффекты нам известны?» (А. С. Петриков, «Лечебное дело», № 1, 2023 год) [1] представлен обзор фармакологических действий диосмина и гесперидина и их роли в различных клинических ситуациях. Статья также рассматривает основные биологические действия и потенциальные терапевтические мишени этих флавоноидов при хронических заболеваниях вен, патологиях сердечно-сосудистой системы, вирусных инфекциях и COVID-19.

Анализ эффективности и безопасности флавоноидных флеботоников проведён на основе данных клинических исследований с участием пациентов с хроническими заболеваниями вен. Использованы публикации из баз данных Cochrane, MEDLINE, Embase, CINAHL и клинические реестры до ноября 2019 года. Эффективность терапии оценивалась по динамике клинических симптомов, данным УЗИ, шкалам качества жизни (SF-36, CIVIQ), шкале Villalta и микроциркуляторным показателям.

Что такое флавоноиды и какие у них свойства?

Флавоноиды — это растительные полифенолы, которые выполняют важные функции в жизни растений и представляют фармакологический интерес для человека.

• В природе известно более 8000 флавоноидов.
• У человека и животных они не синтезируются, поступают только с пищей.
• Типичная структура флавоноида — C6–C3–C6, то есть два ароматических кольца, соединённые тремя углеродами.

Различия в строении этих трёх атомов углерода определяют классификацию флавоноидов. Они могут содержать:

• двойные связи;
• гидроксильные или карбонильные группы;
• 5- или 6‑членные гетероциклы;
• разное положение присоединения ароматических колец.

Интерес к флавоноидам в фармацевтике связан с их многофакторной биологической активностью. Исследуются как натуральные формы, так и синтетические аналоги, которые могут обладать противовоспалительным, антиоксидантным, противоопухолевым, противовирусным, антибактериальным действием [2].

Флавоноиды — перспективное направление для разработки новых лекарств растительного происхождения.

Современные исследования показывают, что флавоноиды и их производные могут быть не только эффективными, но и более безопасными, чем традиционные лекарственные препараты [2]. У них, как правило, ниже токсичность и меньше побочных эффектов.

Особый интерес представляют два соединения из цитрусовых — диосмин и гесперидин.

В чём особенность диосмина и гесперидина?

Диосмин и гесперидин выделены из цитрусовых растений:

• гесперидин — природный флавоноид, впервые выделенный в 1828 г. из белого слоя цитрусовой кожуры (альбедо). Его активная форма — гесперетин;
• диосмин — гликозид на основе флавоновой структуры, получают из гесперидина. Он изучается с 1925 г., а его сосудистые эффекты — с 1936 г.

Эти вещества действуют на сосудистую стенку, улучшают микроциркуляцию и снижают венозный застой. Благодаря высокой эффективности и натуральному происхождению, диосмин и гесперидин входят в состав многих венотоников и ангиопротекторов.

Фармакокинетика и метаболизм флавоноидов

Флавоноиды и продукты их распада проходят метаболизм в кишечнике и печени. Основные процессы включают метилирование, восстановление карбоксильных групп и присоединение глюкуроновой кислоты (конъюгация).

Метаболиты выводятся:

• с мочой — как конечные продукты;
• с калом — через жёлчь.

Таким образом, флавоноиды в организме преобразуются и быстро удаляются [2, 3].

Метаболизм диосмина. Диосмин — это флавоноидный гликозид, состоящий из флавоновой структуры и двухсахарного остатка — рамнозил-глюкозида диосметина. В неизменённом виде он почти не всасывается в кишечнике, так как плохо проходит через клеточные мембраны.

После приёма внутрь:

• под действием ферментов микробиоты кишечника диосмин превращается в диосметин;
• диосметин всасывается, соединяется с глюкуроновой кислотой и выводится с мочой;
• углеводные компоненты служат пищей для полезных бактерий кишечника.

Диосметин в 2 раза меньше по размеру и более липофильный, поэтому легко проникает в кровоток через стенку кишечника. Всасывание начинается через 1–1,5 часа, а максимальная концентрация в плазме достигается примерно через 5 часов.

Фармакокинетические данные [4–7]:

• биодоступность диосметина — 30–50 %;
• часть вещества подвергается дополнительному бактериальному метаболизму;
• начиная с 4‑го часа в крови обнаруживается гесперетин — вероятный метаболит диосметина;
• период полувыведения варьируется от 9–12 до 26–43 часов;

• в биологических жидкостях крыс обнаружено:

  • 64 метаболита диосмина;
  • 46 метаболитов диосметина.

Метаболизм гесперидина. Гесперидин — флавоноид из группы флаванонов, естественно содержащийся в цитрусовых, особенно во внутреннем белом слое кожуры (альбедо).

После приёма внутрь:

• гесперидин расщепляется ферментами кишечной микрофлоры;
• в кровь всасывается его активная форма — гесперетин;
• гесперетин обнаруживается в плазме через 3 часа, максимальная концентрация — через 5–7 часов.

Основные формы в кровотоке:

• глюкурониды гесперетина — 87 %;
• сульфоглюкурониды — 13 %.

Выведение с мочой завершается примерно через сутки после употребления гесперидина (например, в виде апельсина или сока). Этот процесс практически не зависит от дозы.

Клинические эффекты флавоноидов

Диосмин и гесперидин хорошо изучены — как в лабораторных, так и в клинических исследованиях. Они обладают множеством полезных свойств:

• уменьшают воспаление;
• защищают сосуды и печень;
• улучшают венозный тонус;
• действуют как антиоксиданты и антимикробные агенты.

Наиболее доказана их эффективность при:

• хронической венозной недостаточности (ХВН);
• варикозной болезни;
• венозных трофических язвах;
• геморрое [8–12].

Также изучаются возможности их применения при сердечно-сосудистых, печёночных и неврологических заболеваниях [2, 7–9, 13, 14].

Эффекты диосмина

• Противовоспалительные и антиоксидантные. Диосмин снижает воспаление (ИЛ-6, ФНО-α), подавляет NF-κB и уменьшает окислительный стресс, что делает его полезным при варикозе, диабете и артрите.
• Противоопухолевые. Запускает апоптоз, тормозит рост опухолей через ингибирование ОДК и сигнальных путей (например, PI3K/Akt), снижает метастазы, особенно при меланоме, усиливает эффект интерферона γ.
• Противодиабетические. Снижает глюкозу и HbA1c, повышает инсулин, улучшает липидный профиль, нормализует гликопротеины, уменьшает невропатию за счёт антиоксидантного и противовоспалительного действия.
• Сердечно-сосудистые. Обладает антигипертензивным и антитромбоцитарным эффектом, снижает риск инфаркта, защищает миокард, улучшает липидный обмен и снижает давление при метаболическом синдроме.

Эффекты гесперидина

Гесперидин — природный флавоноид с подтверждённой эффективностью.

• В кардиологии снижает давление, уменьшает оксидативный стресс и защищает сосуды.
• В эндокринологии проявляет гипогликемическое и антиоксидантное действие при диабете.
• Также обладает нейропротективным, антидепрессивным и химиопрофилактическим эффектами.
• Противовирусное действие связано с активацией MAPK и блокировкой проникновения вируса (включая SARS-CoV-2) через рецептор ACE2.
• В сочетании с диосмином и гепарином снижает воспаление и риск тромбоэмболий при COVID-19.

Клинические эффекты диосмина и гесперидина при ХЗВ

Хронические заболевания вен — одна из самых распространённых сосудистых патологий: признаки ХЗВ отмечаются у 60–80 % населения [15–17].

Хроническая венозная недостаточность (ХВН), развивающаяся при ХЗВ, сопровождается болью, отёками и трофическими нарушениями, что существенно снижает качество жизни пациентов.

Основные механизмы ХЗВ включают:

• эндотелиальную дисфункцию;
• воспаление венозной стенки;
• нарушение проницаемости сосудов;
• повреждение венозных клапанов;
• ремоделирование сосудистой стенки (снижение эластичности, преобладание коллагена над эластином), что ведёт к прогрессированию варикоза и формированию трофических язв.

Дисфункция эндотелия, в том числе нарушение работы фермента NO-синтазы (NOS), играет ключевую роль в развитии ХЗВ. Поэтому особый интерес представляют флебопротекторы с эндотелиопротективной активностью, включая флавоноиды с антиоксидантным действием [11, 18, 19]. Они не только улучшают продукцию оксида азота (NO), но и снижают проницаемость сосудов, укрепляют сосудистую стенку и подавляют воспаление.

По данным крупного обзора Cochrane (66 РКИ, 6013 участников), флеботоники снижают отёки, улучшают состояние при судорогах, ВТЯ, парестезиях и других симптомах ХВН. Однако риск лёгких побочных эффектов (чаще всего ЖКТ) немного выше по сравнению с плацебо [12].

Клинические эффекты диосмина и гесперидина при ХЗВ связаны с:

• улучшением лимфодренажа и снижением проницаемости капилляров;
• противовоспалительным действием и защитой эндотелия;
• антиоксидантной активностью и снижением агрегации тромбоцитов [9, 13].

Диосмин дополнительно снижает уровень токсичных метаболитов, препятствующих восстановлению функции эндотелия и фермента NOS. Это приводит к снижению воспаления, улучшению микроциркуляции и стабилизации сосудистой стенки.

Применение флавоноидных флеботоников при ХЗВ и ХВН

Состав и механизм действия

• Флеботоники на основе диосмина и гесперидина (в соотношении 9:1) обладают сходным механизмом действия и усиливают эффекты друг друга.
• Основные действия: венотонизирующее, противовоспалительное, антиоксидантное, эндотелиопротективное.

Клинические эффекты (по данным российских исследований)

• Уменьшение отёков, тяжести, судорог, боли, пигментации и липодерматосклероза [15, 20, 21].
• Улучшение флебогемодинамики и микроциркуляции, восстановление функции эндотелия, повышение уровня метаболитов NO [22].
• Повышение качества жизни по шкалам CIVIQ и SF-36, снижение баллов по шкале Villalta [21–23].

Преимущества комплексного подхода

• Усиливают эффект компрессионной терапии и ИПК, способствуют заживлению язв, снижают риск венозного рефлюкса.
• Более быстрая реканализация глубоких вен (на 15–20 %) и стойкое улучшение симптомов.

Безопасность и переносимость

• Хорошо переносятся. Возможность длительного приёма (до 1 года) без серьёзных побочных эффектов.
• Повышение дозы допустимо только по назначению врача и с информированным согласием пациента.

Рекомендации по длительности терапии

• При ХВН класса C3 — C6 рекомендовано продлённое лечение до стойкого уменьшения симптомов.
• Краткие курсы (1–2 мес.) менее эффективны, особенно при выраженных проявлениях.

Заключение

Флавоноиды диосмин и гесперидин обладают широким спектром положительных эффектов: антиоксидантным, противовоспалительным, венотоническим, антигипергликемическим, противоопухолевым, противовирусным и другими. Их комбинация эффективно применяется при лечении хронической венозной недостаточности и веноспецифических симптомов, улучшая тонус вен, снижая воспаление и повреждения эндотелия, а также влияя на свёртывание крови.

Современные данные подтверждают потенциал этих флавоноидов и при сердечно-сосудистых, эндокринных, онкологических заболеваниях и вирусных инфекциях, включая COVID-19, где гесперидин способствует иммунной защите и уменьшению тромбоэмболических осложнений.

Тем не менее, требуется дальнейшее клиническое исследование для уточнения их роли и расширения применения в терапии различных патологий.