Противопоказано беременным

Понимание механизмов влияния лекарственных средств на внутриутробное развитие плода имеет большое значение для врачей и фармацевтических работников, так как от рационального и безопасного использования препаратов во время беременности зависит здоровье будущего поколения. Этим вопросам посвящена недавняя научная статья «Тератогенное влияние лекарственных препаратов на эмбриональное развитие плода» российских исследователей А. А. Тарханова, С. А. Дудорова, К. В Колонина и А. П. Плетень. Мы представляем вам краткий обзор этой публикации с выделением наиболее важных моментов столь животрепещущей темы.

Несмотря на то, что научное и медицинское сообщество располагает очень большим количеством информации о тератогенном воздействии лекарственных средств на внутриутробное развитие плода, на сегодняшний день, по мнению авторов, данных для проведения оптимальной и безопасной фармакотерапии беременных женщин всё равно недостаточно. В связи с тем, что появляются новые препараты и вакцины, тему лекарственного тератогенеза продолжают изучать по сей день, чтобы не допустить повторения известной талидомидовой трагедии периода 1957–1961 годов, которую ряд экспертов называет самой страшной антропогенной катастрофой в истории человечества [1].

В статье авторы обращают внимание на негативное влияние и последствия нерационального использования во время беременности некоторых групп лекарств. В особенности для здоровья беременной женщины и плода опасно применение антибиотиков, нестероидных противовоспалительных средств и их аналогов. Самолечение лекарственными препаратами и бесконтрольный их приём во время беременности может привести к гибели или патологическим изменениям эмбриона [2].

Чувствительные периоды эмбриогенеза

Авторы обращают внимание на понятие «тератогенный терминационный период» (ТТП), в течение которого повреждающий фактор способен вызвать порок эмбрионального развития [3]. Соответственно, выделяют критические периоды эмбриогенеза, в течение которых внешний повреждающий фактор, воздействующий на плод, будет иметь наибольшее влияние.

То, что эмбрион реагирует на препарат, даже если он не проходит через плаценту, подтверждается функциональными сдвигами в организме беременной женщины [4]. Тератогенное воздействие на плод возможно уже на 18–60 сутки внутриутробного развития. Этот период очень важен для эмбриона, так как происходит развитие тканей и органов из однородных клеток зародыша, а также пролиферация эпителия кожи, слизистых дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Длительное воздействие тератогенных веществ способно затормозить рост органов эмбриона, что вызывает их функциональную незрелость [5, 6].

Наиболее чувствительным периодом эмбриогенеза относительно тератогенного воздействия являются первые 3 недели эмбрионального развития плода. В это время применение лекарственных средств может привести к прерыванию беременности или гибели плода. Независимо от высокой регенерационной способности тканей эмбриона, приём определённых ЛП может привести к:

• рождению ребёнка с тяжёлыми или множественными пороками развития внутренних органов;
• проблемам физического развития в дальнейшем.

Самыми опасными для первых трёх недель эмбрионального развития являются антибиотики, сульфаниламиды, салицилаты и другие активные лекарственные средства. Согласно данным экспериментов на лабораторных беременных животных, препараты сульфаниламидов, например, вызывают развитие стойкой желтухи плода и будущего ребёнка по причине вытеснения билирубина из комплекса с альбуминами плазмы крови.

Авторы обращают внимание на приём биологически активных добавок (БАД) беременными женщинами. Они призывают воздержаться от использования БАД во время вынашивания плода, так как им не удалось найти в научной литературе достоверной информации о применении БАД во время беременности и влиянии этих средств на организм женщины и эмбриона.

От чего зависит влияние препаратов на эмбрион?

На тератогенное воздействие влияет размер молекулы лекарственного препарата, применяемого беременной женщиной. Например, гепарин, являющийся полимером, имеет большой размер молекулы, поэтому не проходит через гематоплацентарный барьер, а задерживается в нём, не оказывая влияния на эмбрион. В противовес ему стоит варфарин, имеющий небольшой размер молекулы активного вещества, что позволяет ему проходить через плаценту и оказывать прямое воздействие на плод.

Антибиотики при беремености

Хорошо проходят через гематоплацентарный барьер антибиотики тетрациклинового ряда и стрептомицин. Например, стрептомицин при продолжительном приёме на сроке 3 и 5 месяцев беременности может проникать через гематоплацентарный барьер и вызвать глухоту и нарушение скелетных костей будущего ребёнка.

Эритромицин. Эритромицин во время беременности способен приводить к поражению печени, развитию глухоты, нарушению сократительной функции сердца, недоразвитию почек. По этой причине эритромицин у беременных применяют только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Для принятия решения о назначении эритромицина врачам рекомендуется использовать таблицу оценки риска антибактериальной терапии [7].

Другие тетрациклины. Для будущего ребёнка может быть опасен и приём матерью антибиотиков группы тетрациклинов [8]. В частности, речь идёт о тетрациклине и доксициклине. Они имеют широкий спектр эффективности относительно грамположительных бактериальных агентов. За счёт хорошего растворения в липидах эти препараты быстро проникают через гематоплацентарный барьер, напрямую влияя на плод, и тем самым вызывая:

• нарушение развития зубов, проявляющееся возникновением гипоплазии эмали;
• угнетение роста костей скелета плода;
• жировую инфильтрацию печени.

В лабораторных условиях на фоне доксициклина у крыс рождались детёныши с полным отсутствием скелетной системы [11]. По этой причине антибиотики тетрациклинового ряда противопоказаны во время беременности.

Согласно данным некоторых исследований, тетрациклин снижает кишечно-печеночную циркуляцию эстрогенов, что ведёт к снижению концентрации эстрадиола.

Тетрациклинсодержащие препараты могут назначаться беременным только:

• с учётом антибиотикограммы;
• при условии чувствительности возбудителя к тетрациклину;
• невозможности использования альтернативных антибактериальных средств.

По данным авторов исследования, все эти пункты должны быть учтены обязательно.

Если беременной требуется лечение антибиотиками, то начинают терапию с пенициллинов или цефалоспоринов [8].

Преимущество тетрациклина в отличие от других групп антибиотиков в том, что он снижает внутриклеточный синтез белков бактерий на стадии трансляции, в том числе уменьшая образование важных ферментов. Именно этот механизм способствует остановке процесса размножения колонии [12].

Существуют мнение, что использование тетрациклина во время грудного вскармливания во втором и третьем триместре вызывает окрашивание зубов ребёнка в коричневый цвет. Но авторы не нашли подтверждения этого факта в медицинских источниках. Отсутствие данных они объясняют тем, что небольшое количество тетрациклина способно проникать в грудное молоко, но, в свою очередь, в кровь ребёнка попадает ещё меньше препарата, так как за счёт содержания кальция молоко матери препятствует всасыванию антибиотика.

У беременных ограничивают применение всех форм препаратов на основе тетрациклина, в том числе тетрациклиновой и глазной тетрациклиновой мази, так как действующее вещество хорошо всасывается и распределяется в тканях, оказывая системный эффект на организм.

Практически все антибактериальные препараты способны проникать в материнское молоко, поэтому во время антибиотикотерапии врачам и фармацевтам нужно учитывать тот факт, что антибиотик попадает и в кровь ребёнка.

Группа фениколов. По данным авторов работы, препараты из группы фениколов, например, хлорамфеникол тоже имеют тератогенный эффект. Эти лекарственные средства:

• угнетают тканевое дыхание;
• способствуют развитию сердечной недостаточности («серый синдром новорождённых»);
• провоцируют гипопластическую анемию вследствие повреждения органов кроветворения.

Макролиды. Тератогенным эффектом обладают и макролиды, например, эритромицин, мидекамицин, олеандомицин, кларитромицин, азитромицин, рокситромицин. Они угнетают эмбриогенез и провоцируют развитие гипербилирубинемии. Влияние макролидов на организм:

• беременная женщина — повреждение почек, поражение VIII пары черепных нервов;
• ребёнок — нарушения в строении скелета, повреждение VIII пары черепных нервов.

Сульфаниламиды. Препараты из группы сульфаниламидов не назначают беременным женщинам. К этой группе относятся:

• средства с пролонгированным действием (сульфадиметоксин, сульфален);
• комбинированные препараты: сульфаниламиды + триметоприм (ко-тримоксазол).

Тератогенный эффект у этих средств проявляется в конце беременности и выражается у плода и/или новорождённого ребёнка в виде:

• ядерной желтухи;
• метгемоглобинемии;
• гемолиза эритроцитов;
• билирубиновой энцефалопатии.

Триметоприм, присутствующий в ко-тримоксозоле, нарушает обмен фолиевой кислоты у беременной женщины и эмбриона. Если матери требуется курс лечения ко-тримоксозолом, например, в случае наличия у пациентки ВИЧ-инфекции в стадии IIB или в стадии IV с присоединением пневмоцистной пневмонии, к курсу антибиотикотерапии добавляют препараты фолиевой кислоты или кальция фолата от 5 мг в день.

Цефалоспорины. Тератогенное влияние можно снизить за счёт использования антибактериальных препаратов из группы цефалоспоринов. Этот ряд антибиотиков имеет меньше побочных эффектов и в меньшей степени воздействуют на плод во время беременности, поэтому применяется чаще всего.

Авторы обращают внимание на то, что во время беременности лучше использовать полусинтетические цефалоспорины второго и третьего поколения, которые «работают» в том числе против грамотрицательных бактерий, а также меньше повреждают почки.

Назначать цефалоспорины во время беременности можно только после оценки состояния пациентки и возможных рисков для жизни, то есть когда без антибактериальных препаратов вылечить заболевание бактериальной природы невозможно.

Несмотря на то, что безопасность цефалоспоринов во время беременности клинически ещё не до конца проверена, препараты могут ограниченно использоваться во время беременности при следующих состояниях:

• болезни лор-органов и дыхательных путей — тонзиллит, фарингит, отит, синусит, бронхит, плеврит, пневмония;
• патологии органов брюшной полости и малого таза — эндометрит;
• половых путей — хламидиоз, гонорея, цервицит и другие;
• мочевыводящих путей и почек — цистит, уретрит, нефрит, пиелонефрит;
• жёлчных путей — холангит;
• суставов и околосуставных тканей;
• гнойничковые поражения кожного покрова — стрептодермии, рожистое воспаление и другие [10].

Производные нитроимидазола. Для развивающегося внутриутробно плода опасно использование производных имидазола, например, метронидазола. Эта группа лекарственных средств увеличивает частоту хромосомных аберраций в лимфоцитах человека, оказывая канцерогенное воздействие на эмбрион. Ограничения:

• I триместр — производные имидазола не используют, так как они оказывают эмбриотоксическое воздействие.
• II и III триместр — применяют очень осторожно.

Нитрофураны. Лекарственные средства из группы нитрофуранов, например, фурадонин, фурагин, фуразолидон, фурацилин не желательно применять у беременных. Нитрофураны могут привести к гемолизу крови и гипербилирубинемии в послеродовом периоде.

Нестероидные противовоспалительные средства

Помимо антибактериальных препаратов на развитие плода могут отрицательно влиять и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), даже при использовании их в стоматологической практике [12]. В период беременности анальгетики стараются назначать очень осторожно и только при необходимости, а также в малых дозировках и короткими курсами.

Длительные курсы анальгетиков способны вызвать осложнения беременности, такие как:

• увеличение срока вынашивания;
• кровотечение у плода и у беременной;
• нарушение работы почек у новорождённого ребёнка;
• преждевременное закрытие боталлова протока [13].

При проведении стоматологических манипуляций, требующих использования обезболивающих препаратов, рекомендуется выбирать срок беременности в периоде с 13 по 32 неделю, так как именно в это время уже заканчивается формирование органов плода, присутствует плацента, полностью обеспечивающая кровообращение эмбриона. В период 37–40 недель нельзя использовать анальгетики, так как высок риск самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов.

Стероидные препараты в качестве анестетиков следует применять очень осторожно и только, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода, так как они имеют хорошую растворимость в липидах и способны проникать через гематоплацентарный барьер. Объективных данных о применении анестетиков у беременных недостаточно. При проведении лабораторных исследований на животных у потомства были замечены аномалии развития головы и конечностей.

Согласно статистическим данным, 5 % всех врождённых пороков развития связаны с приёмом лекарственных средств во время беременности.

Тема тератогенности на сегодняшний день остаётся актуальной и требует дальнейшего изучения, несмотря на наличие большого количества фактических научных данных. Имеющиеся сегодня знания позволили максимально защитить развивающийся внутриутробно плод от неблагоприятного воздействия лекарственных препаратов. В целях предупреждения пороков развития у будущего поколения и гибели детей изучение темы лекарственной тератогенности рекомендуется продолжать.