Цитохром и другие истории

Лекарственные средства, принимаемые совместно с варфарином, оказывают значительное влияние на его эффективность и безопасность. Этой проблеме посвящён целый ряд внушительных исследований по всему миру. Так, группа российских исследователей (Т. В. Козлова, Т. В. Таратута, М. Б. Аксёнова, Т. В. Хлевчук) опубликовала актуальный обзор «Взаимодействие альтернативной терапии с варфарином: что необходимо знать врачам», в котором выделены основные группы ЛС, воздействующих на варфарин, а также рассмотрены механизмы лекарственного взаимодействия с варфарином, приводящие к развитию побочных эффектов. Мы публикуем краткий обзор этой научной статьи — он призван помочь нашим читателям обновить свои знания по заявленной проблематике.

Лекарственные средства, взаимодействующие с варфарином

По имеющимся литературным данным, сведения о взаимодействии варфарина с другими ЛС весьма противоречивы [4, 6, 11]. В инструкции к варфарину за 2009 год этот список был представлен 82 группами ЛС и 182 препаратами. При сравнении информации, полученной в инструкциях и в 4 различных медицинских справочниках и руководствах, авторы исследования выяснили, что лишь 50 ЛС, имеющих взаимодействие с варфарином, заявлены во всех источниках [1] (таблица 1).

Иногда одна и та же группа ЛС может и усиливать, и ослаблять антикоагулянтное действие варфарина. Ослабление опасно тем, что неэффективность варфаринотерапии может привести к тромбозу.

Механизмы лекарственного взаимодействия с варфарином

Список основных механизмов:

• нарушение функции тромбоцитов;
• повреждение слизистой оболочки пищеварительного тракта;
• угнетение синтеза витамина К в кишечнике;
• нарушение метаболизма варфарина;
• вмешательство в цикл витамина К.

Выделяют несколько групп ЛС (Таблица 2) которые взаимодействуют с варфарином при помощи перечисленных механизмов. Авторы работы рассмотрели каждый из них более подробно.

Нарушение функции тромбоцитов

Агрегация тромбоцитов (АТ) — ключевой процесс в первичном гемостазе. Лекарственные средства, нарушающие функцию тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота (АСК), клопидогрел, тиклопидин), увеличивают длительность кровотечения и повышают риск развития кровотечения во время приёма варфарина.

Есть данные, что антидепрессанты, например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, могут препятствовать АТ, понижая содержание серотонина, что также является фактором риска кровотечения у пациентов [7].

Особенностью этого механизма взаимодействия является отсутствие воздействия на показатель международного нормализованного отношения (МНО), поэтому лучше избегать комбинации этих ЛС с варфарином, если показания к их приёму не превышают риск развития кровотечения (например, профилактика тромбозов при протезировании клапанов сердца).

Повреждение слизистой оболочки пищеварительного тракта

По мнению авторов исследования, часто опасность такого взаимодействия недооценивается. НПВС (диклофенак натрия, индометацин, ибупрофен и пр.) у многих пациентов вызывают эрозии слизистой ЖКТ. Частота их возникновения прямо пропорциональна дозе и длительности приёма ЛС [3].

Большинство таких эрозий протекает бессимптомно, но риск кровотечения увеличивается при комбинации НПВС с варфарином даже у тех пациентов, МНО которых находится в пределах нормы. Поэтому сочетание этих ЛС с варфарином не рекомендовано.

Несмотря на сообщения о безопасности ЦОГ-2‑селективных НПВС, их комбинация с варфарином нуждается в усиленном контроле — считают авторы работы. Сочетание с целекоксибом и рофекоксибом повышает антикоагуляционный эффект за счёт взаимодействия с системой цитохрома Р450. В этом случае показатели МНО могут применяться для контроля безопасности [8].

Уменьшение синтеза витамина К в кишечнике

Синтез витамина К осуществляется кишечной микрофлорой. Многие антибиотики подавляют кишечную микробиоту и тем самым повышают эффективность варфарина [2].

Нарушение метаболизма варфарина

Варфарин представляет собой рацемическую смесь S- и R-энантиомеров кумарина, перерабатывающихся в печени с образованием неактивных или малоактивных метаболитов. S- и R-энантиомеры отличаются между собой по антикоагулянтной активности и способам биотрансформации в печени. S-энантиомер варфарина в 5 раз более активен, чем его R-энантиомер.

Метаболизм варфарина осуществляется при участии изоферментов цитохрома Р450 (2С9, 2С19, 2С8, 3А4, 1А2), главным из которых является CYP2C9 [9]. Установлено, что CYP2C9 принимает участие в метаболизме ЦОГ-2‑селективных НПВС, оральных гипогликемических средств, антагонистов ангиотензиновых рецепторов.

Таким образом, лекарственные средства, которые ингибируют эту систему (например, амиодарон, ко-тримоксазол, флуконазол, флувастатин, флувоксамин, изониазид, ловастатин, фенилбутазон, сертралин), могут потенцировать действие варфарина. Некоторые ЛС, которые повышают активность CYP 2C9 (например, рифампицин, барбитураты), оказывают противоположный эффект.

Стоит подчеркнуть, что окисление R-энантиомера происходит при участии CYP 3A4, CYP 1A2 и CYP 2С19. Так как R-варфарин менее активен, чем S-варфарин, то ЛС, которые подавляют эти ферменты, обычно меньше влияют на его антикоагулянтный эффект (хинолоны, макролиды).

Вмешательство в цикл витамина К

Считается, что основным ЛС, имеющим такое свойство, является парацетамол (ацетаминофен). Взаимодействие обусловлено его метаболитом (N-acety (p)–benzoquinonimine), оказывающим гепатотоксический эффект при передозировке препарата.

Терапевтические дозы парацетамола образуют часть этого метаболита, подавляющего витамин K-зависимую карбоксилазу, ключевой фермент цикла витамина К, что при использовании стандартных дозировок у некоторых пациентов вызывает резкое увеличение МНО [10].

На наш взгляд, знание этих механизмов будет полезно не только врачам, но и первостольникам для того, чтобы обратить внимание на возможность опасных лекарственных взаимодействий.

Степень лекарственного взаимодействия с варфарином

Помимо вида взаимодействия между ЛС (усиление, угнетение) нужно представлять и его степень, которая может определяться как значительная, умеренная, незначительная или клинически незначимая.

Значительное усиление может привести к массивному кровотечению с потребностью переливания крови и необходимостью полной отмены варфарина.

Умеренное потенцирование означает: изменение МНО, требующее снижения дозы варфарина; повышение МНО >5; возрастание значений МНО >1,5.

Незначительное усиление вызывает: увеличение МНО, не требующее коррекции дозы варфарина; МНО остаётся в пределах <5; повышение МНО <1,5.

О клинически незначимом воздействии говорят тогда, когда уровень варфарина в крови увеличивается без изменений МНО и клинических проявлений.

Важно учитывать, что различной степенью потенцирования обладают ципрофлоксацин, ко-тримоксазол, эритромицин, флуконазол, метронидазол, амиодарон, дилтиазем, сертралин.

Значительное подавление эффекта варфарина определяется как рецидив тромбообразования. Умеренное угнетение означает: изменение МНО, требующее коррекции дозы варфарина; снижение МНО до менее, чем 1,5; снижение МНО более, чем на 1,5. Значительное или умеренное угнетение характерно для таких лекарственных средств, как: гризеофульвин, нафциллин, рибавирин, рифампицин, холестирамин, барбитураты, карбамазепин [5].

Незначительное угнетение вызывает: снижение МНО, не требующее коррекции дозы варфарина; МНО остаётся >1,5; снижение МНО <1,5. Клинически незначимое угнетение подразумевают, когда уровень варфарина в крови снижается без изменений МНО и клинических проявлений.

Целесообразно руководствоваться приведёнными выше группами взаимодействий, чтобы легче представлять механизмы взаимного влияния ЛС. Авторы исследования также отмечают, что при каждом изменении в лекарственной терапии необходимо корректировать дозу варфарина; при этом контролировать МНО до тех пор, пока не будет определена его оптимальная дозировка.