Лекарственное поражение печени после ЭКО: коморбидность, вынужденная полипрагмазия

Рост печёночных тестов во второй половине беременности чаще всего вызван двумя причинами — внутрипечёночным холестазом беременных (ВПХ) и редко диагностируемыми лекарственными поражениями печени (ЛПП). При беременности, индуцированной вспомогательными репродуктивными технологиями (ВРТ), которая сопровождается мощной медикаментозной поддержкой, частота лекарственного холестаза растёт.

Аргунова И. А, автор статьи «Лекарственное поражение печени после ЭКО: коморбидность, вынужденная полипрагмазия», раскрывает риски экстракорпорального оплодотворения, которое часто проводится женщинам в позднем репродуктивном возрасте, сопровождается многоплодной беременностью, соматической патологией, тромбофилией и вынужденной полипрагмазией. В работе представлен разбор клинического наблюдения за беременной в результате ЭКО, у которой на фоне полипрагмазии развился острый лекарственный гепатит.

При беременности, индуцированной эстракорпоральным оплодотворением (Б-ЭКО), нередко создаются акушерские ситуации, когда, несмотря на развившиеся побочные эффекты, нельзя прекратить приём лекарственных средств (ЛС), так как это перечеркнёт все предыдущие усилия по достижению результата. Однако продолжение медикаментозной терапии может привести к тяжёлым последствиям.

Все программы ЭКО включают мощную фармакологическую поддержку. На подготовительном этапе используются различные гормоны, их аналоги и синтетические ЛС [1–4]. Дополнительно к гормональной терапии на всех этапах протокола и гестационного периода по показаниям назначаются другие ЛС. Большая доля женщин идёт на процедуру ЭКО неоднократно. Таким образом, программа ЭКО и индуцированная ей беременность, в сочетании с возрастом и коморбидностью, создают для женщины ситуацию высокой, длительной гормональной нагрузки и вынужденной полипрагмазии [7, 8, 9]. Вызываемое ЭКО многоплодие создаёт повышенную нагрузку на все органы и системы женщины. Беременности, которые пролонгируются с помощью фармакотерапии, нередко осложняются повреждением печени [8, 12]. Установлено, что повышенный уровень прогестерона способствует развитию холестатического синдрома, а эстрогенов — холелитиаза [9, 13, 14]. Длительная гормональная поддержка Б-ЭКО усугубляет нарушения транспорта жёлчи из гепатоцитов в жёлчные канальцы, тем самым способствуя появлению лекарственного холестаза.

Автор отмечает, что наиболее часто ЛПП у беременных ассоциированы с препаратами так называемой «сохраняющей терапии» — гестагенами дидрогестероном и микронизированным прогестероном, которые широко назначаются в акушерстве при ВРТ и различных вариантах невынашивания [8, 12, 13, 16]. К ЛС, обладающим различным гепатотоксическим потенциалом, относятся препараты, которые назначаются по соматическим показаниям: часть антигипертензивных и антиретровирусных, некоторые антибиотики и антиконвульсанты, НМГ, АСК и прочие нестероидные противовоспалительные средства, а также ряд других [12–15]. Злоупотребление биологически активными добавками (БАД), в том числе витаминными комплексами, также вносит свою лепту в нежелательные воздействия на печень. До сих пор мало известно о лекарственных взаимодействиях и гепатотоксических свойствах лекарственных растений, которые применяются при гестации самостоятельно или в виде препаратов, содержащих их экстракты [9, 14]. Применение ЛС, повреждающих печень, более 3 месяцев ведёт к хронизации ЛПП [9, 13, 14]. При этом продолжительность лечения бесплодия и невынашивания гестагенами, НМГ и АСК значительно превышает этот срок [1, 2, 3, 10].

Установление диагноза ЛПП в РФ — большая редкость, они чаще всего проходят под диагнозом «ВХБ» из‑за сходного клинико-лабораторного симптомокомплекса. Однако, в отличие от ВПХ, прогноз может быть серьёзным, так как индуцированные ЛС лекарственные гепатиты способны хронизироваться и приводить к развитию фиброза печени [8, 9, 13, 14].

В статье рассматривается случай клинического наблюдения пациентки 39 лет, которая находилась в Перинатальном центре г. Смоленска. Жалоб при поступлении не предъявляла. Акушерский диагноз: беременность 23 недели, дихориальная триамниотическая тройня, ЭКО (III попытка), первородящая. Бесплодие 10 лет, мужской фактор. Хроническая фетоплацентарная недостаточность, многоводие двух плодов. Синдром поликистозных яичников, резекция яичников в 2015 г. Тромбофилия (гетерозиготные мутации в генах MTHFR1298, MTRR, ITGA2, SERPINА1, гипергомоцистеинемия). Соматическая патология: контролируемая бронхиальная астма, варикозная болезнь вен нижних конечностей, хронический пиелонефрит, ремиссия.

В перинатальном центре у пациентки были диагностированы инсулинопотребный гестационный сахарный диабет, бессимптомная бактериурия, ГЭРБ. По шкале риска венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) с учётом наследственной тромбофилии установлен высокий риск — 5 баллов, что было показанием для назначения НМГ с момента установления беременности по 6 неделю послеродового периода включительно [1, 20].

В программе ЭКО при переносе двух эмбрионов в матку женщине был назначен микронизированный прогестерон 400 мг/сут вагинально, с 10–12 нед. начато введение эноксапарина 400 мг/сут подкожно, приём АСК 100 мг/сут per os по поводу тромбофилии. При поступлении в 23 нед. умеренная гипергликемия, начался рост активности трансаминаз, были назначены дексаметазон 24 мг внутримышечно за первые сутки для профилактики острого респираторного дистресс-синдрома плодов, омепразол, цефазолин, комплекс растительных уросептиков, инсулин детемир, железа сульфат. Продолжала терапию будесонидом, калия йодидом, витаминно- минеральным комплексом, микронизированным прогестероном, эноксапарином, АСК (12 ЛС). Из их числа обладали гепатотоксичным потенциалом: прогестерон, эноксапарин, АСК, дексаметазон, омепразол, цефазолин [17, 21].

При пребывании в ПЦ на 25‑й нед. у пациентки появился кожный зуд ладоней и стоп, который быстро стал генерализованным, чувство тяжести в эпигастрии, слабость, ухудшился аппетит. Отмечалась отрицательная лабораторная динамика. Дополнительно назначены урсодезоксихолевая кислота (УДХК) 1000 мг/сут, активированный уголь. На фоне лечения зуд нарастал, в БАК были отмечены максимальные значения трансаминаз, трёхкратное повышение щёлочной фосфатазы 16  от исходного значения при поступлении, прекратилась прибавка массы тела. Было рекомендовано: дополнительное питание (мясо, творог, яйцо), УДХК 1500 мг/сут в сочетании с адеметионином 400 мг/сут № 10 парентерально, затем — приём адеметионина per os. Для уменьшения лекарственной нагрузки — отменить омепразол, растительные уросептики и витамины, с симптоматической целью назначить полиметилсилоксана полигидрат на период интенсивного зуда.

На третьей неделе госпитализации у пациентки появились спонтанные подкожные кровоизлияния — экхимозы на нижних конечностях, необильное носовое кровотечение, которое купировалось самостоятельно. Проведённая щипковая проба оказалась положительной.

На пренатальном консилиуме с участием гематолога развитие геморрагического синдрома расценено, как побочный эффект сочетанной терапии эноксапарином и АСК. Для пролонгации беременности отмена прогестерона и эноксапарина признана нежелательной, несмотря на развитие холестатического, диспепсического и геморрагического синдромов. Решено снизить их дозы вдвое, продолжить терапию ЛПП УДХК 1500 мг/сут и адеметионином. Учитывая высокий риск по шкале ВТЭО, рекомендовано продолжить приём АСК [20].

На фоне проводимой терапии состояние женщины улучшилось, начал регрессировать кожный зуд, активность аминотрансфераз понизилась в 4 раза. Пациентка выписана с положительной клинико-лабораторной динамикой. На сроке 30–31 нед. женщина поступила с излитием околоплодных вод одного плода, небольшим зудом ладоней и подошв, положительной динамикой АЛТ и АСТ, снизившихся менее 100 МЕ/л. Экстренно проведено оперативное родоразрешение. Кожный зуд купировался у женщины на 5–6 сутки после родоразрешения, УДХК была отменена. Выписана в удовлетворительном состоянии на 9‑е сутки с нормальными показателями трансаминаз. Рекомендации: контроль печёночных проб через 6 и 12 месяцев, абдоминальное УЗИ через год. При контакте с женщиной через 3 и 6 месяцев по телефону самочувствие её удовлетворительное, жалоб нет.

Аргунова И. А. отмечает, что трудности диагностики ЛПП вызваны тем, что методов, позволяющих достоверно подтвердить лекарственный генез повреждения печени, не существует. Из имеющихся методов наиболее удобна в практической медицине оценка ЛПП с помощью алгоритма RUCAM. Оценка причинно-следственных связей данного случая показала, что вероятность ЛПП составила 6 баллов (вероятно при 6–8) [9, 14]. Ограниченностью шкалы RUCAM является недооценка беременности и полипрагмазии, как факторов риска ЛПП.

Установлено, что одновременный приём большого числа препаратов ведёт к их фармакокинетическому и фармакодинамическому взаимодействию, а также конкуренции за метаболические пути, которая индуцирует изменения активности системы фермента цитохром P450, мембранных транспортёров и образование токсических метаболитов ЛС. В нарушении биотрансформации лекарств также имеют значение генетические особенности пациенток [8, 13, 14, 22]. Возможно развитие лекарственного холестаза вследствие индукции воспаления по типу идиосинкразии [8, 14, 18]. Аномалии метаболизма прогестерона с накоплением сульфатных метаболитов, которые ингибируют поглощение жёлчных кислот печенью, могут приводить к развитию синдрома холестаза и при беременности с самостоятельным зачатием. Но длительная дотация гестагенов при Б-ЭКО, несомненно, усугубляет нарушения их биотрансформации и потенцирует образование токсических метаболитов.

В описанном автором случае возникла дилемма: следовало отменить препараты, влияющие на систему гемостаза — эноксапарин и АСК, так как существовала вероятность спонтанного кровотечения, создававшего опасность исходу беременности, однако при отмене возрастал риск тромбирования сосудов плаценты, преждевременных родов, развития у женщины тромбэмболических осложнений [1, 5, 6, 20]. Требовалось лавировать между рисками кровотечения и тромбоза, чтобы предупредить прерывание беременности сохранением фармакологической поддержки, но уменьшить нежелательные явления ЛС на организм женщины. Было принято решение снизить дозу эноксапарина вдвое и сохранить приём АСК в прежней дозе. Таким образом удалось пролонгировать беременность ещё более чем на 3 недели.

Автор отмечает, что заболевание, развившееся во второй половине гестации и сопровождающееся синдромом холестаза, должно расцениваться в первую очередь, как связанное с ней [11, 12]. Поражения печени, ассоциированные с беременностью, уникальны, так как они самопроизвольно регрессируют после родоразрешения. Диагноз ЛПП у беременных выставляется методом исключения. При кожном зуде, биохимическом синдроме гепатоцеллюлярного холестаза и повышении уровня жёлчных кислот в крови беременной дифференциальный диагноз начинается с ВПХ. Для него характерен дебют в III или в конце II триместра с нарастающего кожного зуда нижней половины тела, усиливающегося при согревании, в вечернее и ночное время; удовлетворительное состояние; низкое качество жизни только за счёт сильного зуда, исчезающего после родов самопроизвольно; нормальное развитие беременности и плода; отсутствие структурных изменений в печени. Диагноз ВХБ подтверждается ретроспективно при спонтанном купировании его признаков после родов [18, 19, 23, 24, 25]. Однако встречаются варианты ВПХ, протекающие атипично с ранним развитием, незначительным зудом или без него. В этих ситуациях необходимо рассмотреть возможность развития ЛПП. Дифференцировать ЛПП от ВПХ помогает оценка случая с помощью алгоритма RUCAM и расчёт показателей активности ферментов и R.

Отличия ЛПП и ВХБ в данном наблюдении определял лекарственный анамнез с длительным применением трёх ЛС с гепатотоксическим потенциалом, отмеченным в их официальных инструкциях [17]. Тактика ведения беременных с гепатоцеллюлярным типом ЛПП отличается от ведения ВХБ очень важным моментом — необходимостью срочной отмены потенциально гепатотоксичных ЛС. Уменьшение степени полипрагмазии и взаимодействия ЛС должно осуществляться за счёт отмены препаратов, которые назначаются по сомнительным показаниям и нередко применяются месяцами.

При анализе дефектов врачебной тактики у пациентки автор отмечает назначение цефазолина по поводу бессимптомной бактериурии, расценённой как причина многоводия двух плодов, которое было чрезмерным. А также применение омепразола в связи с функциональной ГЭРБ беременных [14, 17, 21].

Автор приходит к выводу, что проблемы, связанные с ВРТ, прежде всего, обусловлены возрастом матери и соматической патологией. Значительный риск представляет сопутствующая ЭКО многоплодная беременность, при которой возникшие у женщины осложнения могут стать трудно управляемыми. Программы ВРТ являются ситуациями вынужденной, длительной полипрагмазии с повышенной вероятностью развития нежелательных реакций на ЛС. Б-ЭКО становится новым, ятрогенным фактором риска нарушения функционального состояния печени у женщин репродуктивного возраста. Аргунова И. А. считает, что ограниченность шкалы RUCAM, использующейся для оценки вероятности ЛПП, проявляется недостаточным учётом влияния беременности и полипрагмазии на их развитие.

Беременные, прошедшие через ВРТ, относятся к группе высокого риска по холестазу, в том числе индуцированному ЛС, и нуждаются в тщательном наблюдении и своевременной коррекции осложнений фармакотерапии. Первым мероприятием при развитии гипертрансаминаземии и подозрении на ЛПП должен быть анализ фармакотерапии и уменьшение степени полипрагмазии за счёт отмены БАД, препаратов, назначенных без серьёзных показаний, и ЛС с гепатотоксическим потенциалом. Если отказ от последних невозможен из‑за угрозы преждевременного прерывания беременности, необходимо снижать их дозы и назначать терапию лекарственно-ассоциированного гепатита. Выбор гепатопротекторов, разрешённых при беременности, осуществляется соответственно имеющимся у больной клинико-лабораторным синдромам и клиническим рекомендациям.

Также автор отмечает, что в послеродовом периоде следует контролировать функциональное состояние печени и продолжать лечение до нормализации печёночных проб. Наблюдение за женщиной должно сохраняться в течение 6–12 месяцев после родов в зависимости от тяжести ЛПП, поскольку при Б-ЭКО их последствия недостаточно изучены. При наличии показаний необходимо продолжать терапию гепатопротекторами для предупреждения формирования хронического диффузного заболевания печени.