Синдром Аддисона-Галла

Томас Аддисон (1793–1860) после окончания медицинского факультета Эдинбургского университета в 1815 году переехал в Лондон и устроился в резидентуру в венерологическом госпитале. Позднее он продолжил свое обучение в больнице Гая, где со временем стал читать блестящие лекции по практической медицине. В 1855 году Аддисон опубликовал монографию, содержащую классические описания злокачественной анемии и хронической надпочечниковой недостаточности. Томас Аддисон был прекрасным диагностом, но при этом замкнутым человеком, поэтому не имел большого количества пациентов. Современники описывают его как доктора, который относился к человеку, как к некоему механизму, требующему изучения. Сам Томас страдал депрессивным расстройством. В 1860 году он оставил любимую работу и тремя месяцами позже (29 июня) совершил суицид.

en.wikipedia.org

Сэр Вильям Галл (1816–1890) – один из лучших практикующих врачей своего времени, превосходный интернист, посвящавший все свое время пациентам, которые его очень любили. В 1871 году Вильям успешно вылечил принца Уэльского, тяжело заболевшего брюшным тифом, осложнившимся бронхитом, после чего ему присвоили звание баронета и назначили одним из врачей Ее Величества королевы Виктории. Так же, как и Аддисон, он работал и читал лекции студентам-медикам в госпитале Гая (а позже стал управлять госпиталем) и увлекался исследованием кожных болезней. Спустя 80 лет после смерти Вильяма некоторые авторы говорили о том, что именно он был Джеком Потрошителем, совершавшим жестокие убийства проституток в Ист-Энде Лондона (что не соответствует действительности).

Reuben A. The Serology of the Addison-Gull Syndrome. Hepatology January 2003; p. 225-228, en.wikipedia.org

История описания

Томас Аддисон и Вильям Галл в 1851 году описали 5 случаев, как им тогда казалось, кожного заболевания vitiligoidea. У относительно молодых пациентов (24–43 лет) на фоне длительной желтухи и зуда кожи они наблюдали липидные отложения на веках и вокруг глаз (ксантелазмы), а также в местах трения кожи – на локтях, коленях, в кожных складках (ксантомы). Хотя в то время гистологическое исследование печени было недоступно, Томас и Вильям справедливо заподозрили, что в развитии заболевания виновен именно этот орган. Столетие спустя vitiligoidea приобрела свое законное имя – первичный билиарный цирроз (ПБЦ). В русскоязычной медицинской литературе ПБЦ редко связывается с именами английских медиков.

Современная концепция

ПБЦ – медленно прогрессирующее аутоиммунное заболевание печени, при котором наблюдаются воспалительные изменения вдоль портальных трактов и аутоиммунное разрушение внутрипеченочных желчных протоков с постепенным развитием фиброза и цирроза печени. Таким образом, название – первичный билиарный цирроз – неточное, и является справедливым только на последней стадии болезни. В отличие от других аутоиммунных заболеваний, при ПБЦ иммуносупрессивная терапия не дает эффекта.

Распространенность

Первичный билиарный цирроз встречается среди представителей всех рас, но по-разному распространен в регионах мира. Распространенность ПБЦ колеблется от 19 до 240 больных на 1 млн населения. Наиболее высоки эти показатели в странах Северной Европы, что, возможно, частично связано с совершенствованием методологических возможностей исследований и большей осведомленностью населения и врачей. Медиана возраста к моменту выявления ПБЦ составляет 50 лет, хотя колебания возраста обычно значительны — от 20 до 90 лет. Доля женщин среди больных ПБЦ составляет 90%. В регионах, где ПБЦ встречается часто, выявлены отдельные районы, где распространенность особенно высока, что позволяет предположить роль неблагоприятных факторов окружающей среды в патогенезе заболевания.

Исследования «случай-контроль», посвященные факторам риска ПБЦ в США и Соединенном Королевстве выявили связь ПБЦ с курением, окрашиванием волос у женщин, аутоиммунными процессами, не связанными с ПБЦ, инфекцией мочеполовых путей и тонзиллэктомией в анамнезе.

Prince M., Ducker S., James O. Case-control studies of risk factors for primary biliary cirrhosis in two United Kingdom populations. Gut. 2010 Apr;59(4), p. 508-512.

Parikh–Patel A. et al. Risk factors for primary biliary cirrhosis in a cohort of patients from the United States. Hepatology 2001, Volume 33, p. 16–21.

Этиология

В этиологии ПБЦ важную роль играет генетический фактор: заболевание значительно чаще встречается у ближайших родственников, чем в общей популяции. Bittencourt et al. сообщают, что у 1–6% больных имеется как минимум один страдающий данным заболеванием член семьи, при этом наиболее часто подобная связь присутствует в парах «мать–дочь» и «сестра–сестра». Selmi et al. показали, что у монозиготных близнецов конкордантность в отношении ПБЦ составляет 63%. У больных ПБЦ повышена частота полиморфизма гена рецептора к витамину D и моносомии Х хромосомы в лимфоидных клетках.

Другая группа факторов – факторы внешней среды и, прежде всего, инфекционные агенты, антигены которых сходны с белками человека. Наибольший интерес прикован к Escherichia coli, т.к. у пациентов с ПБЦ повышена частота инфекций мочевыводящих путей.

Диагностика

В настоящее время первичный билиарный цирроз диагностируют на значительно более ранних стадиях, чем в прошлые годы (согласно данным Prince et al. 2004 г., у 50–60% пациентов на момент установления диагноза еще нет клинических проявлений).

Для установления диагноза ПБЦ существуют три критерия: наличие антимитохондриальных антител в сыворотке крови, повышение уровня печеночных ферментов (прежде всего, щелочной фосфатазы) в течение более чем 6 месяцев и характерные гистологические изменения в ткани печени. Для предположительного диагноза необходимо наличие двух из трех перечисленных изменений, для окончательного – всех трех. У 5–10% больных антимитохондриальные антитела отсутствуют, но в остальном никаких отличий от классической формы заболевания у них нет.

Течение и терапия

Заболевание развивается бессимптомно. Наиболее ранние жалобы – выраженная слабость и кожный зуд, усиливающийся к вечеру. Слабость при ПБЦ мешает вести привычный образ жизни и является важной причиной инвалидизации пациентов, причем выраженность слабости не зависит от стадии заболевания и не поддается лечению, имея, по-видимому, центральный генез. Зуд может быть локализованным или общим, часто усиливается при соприкосновении с шерстью и другими тканями, а также в тепле. Через месяцы и даже годы после появление зуда появляется желтуха. Некоторые пациенты (по данным Laurin. et al., – 10%) жалуются на тяжесть в правом подреберье.

Возможны и другие клинические проявления, связанные с сопутствующими синдромами, например сухость конъюнктивы и слизистой оболочки рта, синдром Рейно, артралгия. Иногда внимание врачей привлекают ксантомы, ксантелазмы, гиперпигментация кожи или переломы костей. Значительно реже заболевание проявляется симптомами декомпенсированного цирроза печени — асцитом, отеками, кровотечением или энцефалопатией.

Общий осмотр на ранних стадиях ПБЦ может не выявить особенностей, однако по мере прогрессирования заболевания могут появляться пигментации кожи, невусы и расчесы. У 5–10% больных отмечаются ксантелазмы, у 70% – гепатомегалия. Спленомегалия на ранних стадиях наблюдается редко. Желтуха также является поздним проявлением ПБЦ. На поздних стадиях могут возникать атрофия проксимальных мышц конечностей, асцит и отеки. Без лечения ПБЦ обычно прогрессирует и приводит к циррозу и печеночной недостаточности в течение 10–20 лет.

Урсодезоксихолиевая кислота (УДХК) – лекарственное средство, которое значительно улучшает прогноз у пациентов с ПБЦ при раннем выявлении заболевания. Poupon в обзоре по ПБЦ сообщает, что при приеме внутрь 13–15 мг/кг/день большинство пациентов имеют нормальную продолжительность жизни без дополнительных лечебных мероприятий. Однако один из трех пациентов не реагирует на терапию УДХК и требуется дополнительное медицинское лечение и/или трансплантация печени. УДХК неэффективна на поздних стадиях заболевания.

Другие препараты, которые применяются в качестве монотерапии или в комбинации с УДХК: колхицин, метотрексат, будесонид, безафибрат. Для лечения зуда применяют холестирамин, колестипол, налоксон, рифампин, антигистаминные препараты, плазмаферез, УФ-облучение, преднизолон, метронидазол, циметидин, метилтестостерон (с низкой эффективностью). Трансплантация печени значительно продлевает жизнь больным ПБЦ и является единственным эффективным методом лечения пациентов с печеночной недостаточностью. По данным Neuberger, выживаемость составляет 92 и 85% через год и пять лет соответственно. У большинства пациентов признаки поражения печени после операции отсутствуют, однако антимитохондриальные антитела сохраняются. Первичный билиарный цирроз рецидивирует в течение 3 лет у 15% пациентов и в течение 10 лет – у 30%.

Тополянский А.В., Бородулин В.И. Синдромы и симптомы в клинической практике: эпонимический словарь справочник, 2010 г.

Каплан М.М., Гершвин М.Е. Первичный билиарный цирроз. http://www.rmj.ru/articles_5545.htm

Laurin J. et al. The natural history of abdominal pain associated with primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 1994; 89:1840–3.

Parikh–Patel A. et al. Risk factors for primary biliary cirrhosis in a cohort of patients from the United States. Hepatology 2001, Volume 33, p. 16–21.

Reuben A. The Serology of the Addison-Gull Syndrome. Hepatology January 2003; p. 225-228.

Poupon R. Primary biliary cirrhosis: a 2010 update. Journal of Hepatology, Volume 52, issue 5 (May, 2010), p. 745-758.

Prince M. et al. Asymptomatic primary biliary cirrhosis: clinical features, prognosis, and symptom progression in a large population based cohort. Gut 2004;53, p. 865–870.

Neuberger J. Liver transplantation for primary biliary cirrhosis: indications and risk of recurrence. J Hepatol 2003;39, p. 142–148.

Bittencourt P. et al. Prevalence of immune disturbances and chronic liver disease in family members of patients with primary biliary cirrhosis. Journal of Gastroenterology and Hepatology 2004;19, p. 873–878.

Selmi C. et al. Primary biliary cirrhosis in monozygotic and dizygotic twins: genetics, epigenetics, and environment. Gastroenterology 2004;127, p. 485–492.