18+

В центре внимания: синдром Кернса-Сейра

В центре внимания: синдром Кернса-Сейра

В центре внимания: синдром Кернса-Сейра

Клинический случай митохондриальной энцефаломиопатии в практике российских врачей

Митохондриальная энцефалопатия ─ редкая наследственная патология, которая связана с нарушением функционирования митохондрий. В статье «Клинический случай митохондриальной энцефаломиопатии» Е. Н. Пономаренко, Г. М. Кушнира, Н. Ю. Новикова изложены современные представления об этиологии, патогенезе, клинических особенностях и диагностических критериях одной из форм митохондриальной энцефаломиопатии — синдроме Кернса-Сейра.

Митохондриальные болезни — гетерогенная группа заболеваний, обусловленных генетическими, структурно-биохимическими дефектами митохондрий, что сопровождается нарушением тканевого дыхания [1, 3, 4, 6, 11, 12]. Митохондрии выполняют много функций, однако их основная задача — образование и накопление молекул АТФ в биохимических циклах клеточного дыхания. Нарушения функций ведут к недостаточности энергообеспечения клеток, нарушению важных обменных процессов, развитию клеточного повреждения вплоть до гибели клетки [5, 7, 8, 9].

В митохондриях синтез белков кодируется двумя геномами — ядерной (nДНК) и митохондриальной ДНК (mtДНК). Большинство митохондриальных белков кодируется nДНК и лишь около 2 % — собственным митохондриальным геномом. Вся mtДНК содержится в неоплодотворенной яйцеклетке, т. е. имеет исключительно материнское происхождение и материнский тип наследования: болеют все дети больной матери. По последним данным, совокупная частота наследственных болезней, связанных с мутациями mtДНК, достигает 1:5000 человек общего населения.

Авторы отмечают, что при митохондриальных заболеваниях зачастую в первые годы жизни больного отсутствуют какие‑либо клинические проявления, что связано с гетероплазмией (наличием в клетках как нормальной, так и мутантной mtДНК) [13]. Но позднее, при возрастании мутантных копий mtДНК и превышении критического порога, зависящего в основном от энергетических потребностей различных тканей, появляются функциональные нарушения в виде манифестации заболевания [1, 16]. Поражаются наиболее энергозависимые ткани и органы-мишени (головной мозг, скелетные мышцы, миокард, поджелудочная железа, органы зрения, слуха, почки, печень, костный мозг).

На сегодняшний день выделяют различные формы митохондриальных болезней, одни специфичны для раннего детского возраста, другие — для старших возрастных групп [1, 11, 12]. Но наиболее распространёнными являются несколько форм:

  • синдром MELAS (митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз и инсультоподобные эпизоды);
  • синдром MERRF (миоклонус-эпилепсия с рваными красными волокнами);
  • синдром NARP (невропатия, атаксия и пигментный ретинит);
  • синдром Кернса-Сейра;
  • атрофия зрительных нервов Лебера.

Е. Н. Пономаренко и соавторы подчёркивают, что диагностика митохондриальных заболеваний достаточно сложна: при наличии мультисистемных и полиорганных поражений следует заподозрить ту или иную форму митохондриальной энцефаломиопатии с дифференциацией её клинических проявлений; необходимо акцентировать внимание на родословной пациента. Стандартом считают выявление общепринятых лабораторных маркеров митохондриальной дисфункции — лактат-ацидоза, нарушений углеводного, белкового и аминокислотного обмена, проведение ЭКГ и ЭхоКГ при кардиальной патологии, ЭНМГ при миопатическом синдроме, МРТ головного мозга, биопсии мышц с гистологическим и гистохимическим исследованием. Окончательное подтверждение диагноза осуществляется молекулярно-генетическим исследованием мутации mtДНК в лимфоцитах либо в мышечной ткани при синдроме Кернса-Сейра [2, 3]. В случае невозможности идентификации первичного молекулярного дефекта, подтверждением митохондриальной природы болезни может считаться выявление выраженного феномена рваных красных волокон либо дефицита цитохромоксидазы при гистохимическом исследовании [3].

Авторы рассматривают клинический случай одной из форм митохондриальных энцефаломиопатий — синдром Кернса-Сейра. Данный синдром впервые описан T. P. Kearns, G. P. Sayre в 1958 году как заболевание с характерным клиническим симптомокомплексом: прогрессирующая наружная офтальмоплегия, пигментная ретинопатия, полная атриовентрикулярная блокада сердца. Впервые гистохимические и ультраструктурные изменения мышечных волокон в виде феномена рваных красных волокон (RRF) при синдроме Кернса-Сейра были представлены в 1972 году в работе W. Olson и соавт. [15].

Большинство случаев заболевания носят спорадический характер, мужчины и женщины болеют приблизительно с одинаковой частотой. Синдром характеризуется триадой: дебют до 20 лет; прогрессирующая наружная офтальмоплегия; пигментная ретинопатия, а также один (или несколько) следующих признаков — атриовентрикулярная блокада сердца, мозжечковый синдром, повышение уровня белка в цереброспинальной жидкости до 1 г/л.

Офтальмоплегия, как правило, не сопровождается диплопией и сочетается с двусторонним симметричным частичным птозом. Миопатический синдром в типичных случаях имеет нисходящий характер (лицо — плечо — туловище — нижние конечности), однако генерализация процесса необязательна. Слабость мимических мышц в сочетании с птозом и офтальмоплегией придаёт лицу маскообразное выражение. Слабость мышц гортани и глотки нарушает тембр голоса, вызывает поперхивание при еде и утомление при длительной речи. Также возможно развитие нейросенсорной глухоты, мозжечковой атаксии с интенционным тремором, нистагмом, гиперкинетического синдрома, костно-суставных деформаций. У больных может быть нарушение психических функций, выраженное в различной степени [10, 14]. Эндокринные расстройства отличаются разнообразием: сахарный диабет, гипогонадизм, гинекомастия, гипопаратиреоз. Кроме того, частым симптомом, особенно при дебюте заболевания в раннем детском возрасте, является низкорослость.

Е. Н. Пономаренко и соавторы считают, что клиническая гетерогенность синдрома даёт основание выделять полный вариант, который включает большинство вышеописанных симптомов, и неполный, при котором характерно сочетание прогрессирующей наружной офтальмоплегии, миопатического симптомокомплекса и одного из упомянутых выше облигатных признаков.

С помощью дополнительных методов обследования в крови и ликворе определяется высокий уровень лактата и пирувата, в цереброспинальной жидкости — высокое содержание белка. При ЭМГ — первично-мышечные миопатические паттерны. На ЭКГ — неполная блокада ножки пучка Гиса либо полная атриовентрикулярная блокада. На МРТ головного мозга — атрофия коры, в тяжёлых случаях — лейкоэнцефалопатия, кальцификаты базальных ганглиев.

Авторы отмечают, что при синдроме Кернса-Сейра при световой биопсии скелетных мышц в 25 % случаев определяются рваные красные волокна (феномен RRF), а также обнаруживаются другие маркеры: субсарколеммальные скопления липидов, гликогена, кальция. Электронная микроскопия выявляет нарушения структуры митохондрий [1, 3].

Е. Н. Пономаренко и соавторы подчёркивают, что при митохондриальных заболеваниях лечение пациентов представляет значительные трудности. Используются препараты, осуществляющие перенос электронов в дыхательной цепи (коэнзим Q10, нобен, янтарная кислота, цитохром С), разнообразные кофакторы энзимных реакций энергетического обмена (тиамин, рибофлавин, никотинамид, липоевая кислота, карнитин), антиоксиданты, средства, снижающие уровень лактат-ацидоза и др. В случае полной атриовентрикулярной блокады необходима имплантация искусственного водителя ритма [1, 3, 12].

В рассматриваемом клиническом случае пациентка 43 года, инвалид 3‑й группы, поступила в неврологическое отделение городской больницы № 1 г. Евпатории с целью переосвидетельствования на МСЭК с диагнозом «церебральный арахноидит». Пациентку беспокоили выраженное опущение век, обездвиженность глаз, снижение остроты зрения, затруднение глотания, периодическое поперхивание при еде, изменение голоса, шаткость при ходьбе, быстрая утомляемость, особенно рук, при физической нагрузке.

Из анамнеза болезни известно, что первые симптомы заболевания возникли в 8 лет в виде двоения, стало развиваться опущение век, больше справа. Заболевание имело медленное прогрессирование, поэтому впервые обследование проведено только в 21 год. Был поставлен диагноз «церебральный арахноидит», пациентка неоднократно получала курсы лечения в неврологических отделениях, однако заболевание приобрело неуклонно прогрессирующий характер.

После оценки клинической картины, анализа дополнительных методов исследования авторами был предположен диагноз «митохондриальная энцефаломиопатия, синдром Кернса-Сейра». Впоследствии предположения были подтверждены результатами электронной микроскопии.

Учитывая жалобы на утомляемость при физической нагрузке, наличие птоза при сохранности зрачковых рефлексов, дисфонию, дисфагию, в первую очередь проводилась дифференциальная диагностика с миастенией. Однако фиксированность птоза, наличие симптомов поражения мозжечка, отрицательная реакция на прозериновую пробу (пациентка и ранее получала прозерин без эффекта в течение многократных курсов лечения), отсутствие нарушения нервно-мышечной передачи миастенического типа на ЭНМГ заставили усомниться в диагнозе «миастения». После осмотра эндокринолога была исключена возможность дистиреоидной офтальмопатии. МРТ головного мозга не выявила очаговых изменений, что позволило отвергнуть патологию параселлярной области, глиому ствола.

Авторы подчёркивают, что основную сложность в диагностике представляет дифференцирование синдрома Кернса-Сейра и офтальмоплегических форм миодистрофий. Большинство случаев, которые не относятся к чёткому аутосомно-доминантному типу наследования, как правило, рассматриваются в рамках митохондриальных энцефаломиопатий, так как клинические проявления во многом имеют сходство.

Концентрация КФК при офтальмоплегических формах миодистрофий нередко нормальная. Наличие атаксии, экстраневральных синдромов (ретинопатия, атриовентрикулярная блокада), выявление рваных красных мышечных волокон при биопсии мышц, результаты молекулярно-генетического исследования свидетельствуют о митохондриальной природе заболевания.

В ряде случаев необходимо дифференцировать синдром Кернса-Сейра и одну из форм спиноцеребеллярных атаксий — болезнь Мачадо-Джозефа, для которой характерны аутосомно-доминантный тип наследования, наружная офтальмоплегия, мозжечковая атаксия, моторно-сенсорная невропатия, дистония, синдром паркинсонизма. Также нельзя забывать и о более редких заболеваниях — абетолипопротеинемии, болезни Рефсума.

В предложенном случае основывались на следующих диагностических доказательствах: дебют заболевания на первом десятилетии жизни с медленным прогрессированием, спорадичность, наружная офтальмоплегия, двусторонний птоз, миопатический синдром нисходящего характера, мозжечковая атаксия, наличие блокады ножки пучка Гиса, ретинопатия обоих глаз, характер которой, к сожалению, остался неуточненным. И, несмотря на отсутствие феномена рваных красных волокон при оптической микроскопии, при электронной не удалось обнаружить ни одной структурно целостной митохондрии, что характерно для митохондриальной патологии. Суммируя полученные результаты, авторы считают, что можно утверждать, что у пациентки неполный вариант одной из форм митохондриальной энцефаломиопатии — синдром Кернса-Сейра.

Представленный Е. Н. Пономаренко и соавторами клинический случай демонстрирует сложность диагностики и дифференцирования митохондриальных заболеваний. Авторы подчёркивают важность информированности неврологов и преемственности в работе с врачами других специальностей с целью определения эффективной тактики ведения больного.

Источники

  1. Вельтищев Е.Ю., Темин П.А. Наследственные болезни нервной системы. — М., 1998. — С. 346-368.
  2. Евтушенко С.К., Морозова Т.М., Москаленко М.А., Прохорова Л.М., Шестова Е.П. и др. Идентификация мутаций у ребенка с митохондриальной энцефаломиопатией // Международный неврологический журнал. — 2010. — № 3 (33).
  3. Иллариошкин С.Н. Алгоритм диагностики митохондриальных энцефаломиопатий // Атмосфера. Нервные болезни. — 2007. — № 3 — С. 23-27.
  4. Иллариошкин С.Н. ДНК — диагностика и медико-генетическое консультирование. — М., 2004.
  5. Кнорре Д.Г., Мызина С.Д. Биологическая химия. — М.: Наука, 2002.
  6. Краснопольская К.Д., Захарова Е.Ю. // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. — 1998. — № 8. — C. 49.
  7. Ленинджер А. Основы биохимии / Под ред. В.А. Энгельгардта. — М.: Мир, 1985.
  8. Северин Е.С., Алейникова Т.Л., Осипов Е.В. Биохимия. — М.: Медицина, 2000.
  9. Сухоруков В.С. Врожденные дисфункции митохондриальных ферментов и их роль в формировании тканевой гипоксии и связанных с ней патологических состояний // Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты / Под ред. Л.Д. Лукьяновой, И.Б.Ушакова. — М.: Истоки, 2004. — С. 439-455.
  10. Berio A., Piazzi A. A case of Kearns-Sayre syndrome with autoimmune thyroiditis and possible Hashimoto encephalopathy // Panminerva Med. — 2002. — 44. — 265-269.
  11. Betts J. et al. // Neuropathol. Appl. Neurobiol. — 2006. — V. 32. — P. 359.
  12. Finsterer J. // Eur. J. Neurol. — 2004. — V. 11. — P. 163.
  13. Holt I.J., Harding A.E., Petty R.K., Morgan-Hughes J.A. A new mitochondrial disease associated with mitochondrial DNA heteroplasmy // Am. J. Hum. Genet. — 1990. — 46. — 428-33.
  14. Lestienne P., Ponsot G. Kearns-Sayre syndrome with muscle mitochondrial DNA deletion // Lancet. — 1988. — 1. — 885.
  15. Olson W., Engel W., Walsh G., Einaugler R. Oculocraniosomatic neuromuscular diseas ragged-red fibers // Arch. Neurol. — 1972. — 26. — 193-211.
  16. Schon E.A., Bonilla E., Di Mauro S. Mitochondrial DNA mutation and pathogenesis // J. Bioenerg. Biomembr. — 1997. — 29. — 131-49.

Автор статьи
Наталья Полякова
Журналист
Медицинский райтер

400 просмотров

Поделиться ссылкой с друзьями ВКонтакте Одноклассники

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.