Сыпь у пациента, перенесшего тимэктомию

По материалам: Prolonged severe immunodeficiency following thymectomy and radiation: a case reportJohanna Lee Wickemeyer and Sudhir SekhsariaJournal of Medical Case Reports 2014, 8:457 Источник: www.jmedicalcasereports.com

59‑летний мужчина был направлен лечащим врачом-терапевтом в иммунологическое отделение в связи с жалобами на выраженную зудящую сыпь, носящую преходящий характер и возникающую почти ежедневно в течение последних 3–4 месяцев. Из анамнеза известно, что кожная сыпь усиливается в ответ на стресс и холодную погоду. Связи между приемом лекарственных препаратов или каких‑либо продуктов и возникновением сыпи отмечено не ­было.

Два года назад пациенту диагностировали тимому с микроскопической инвазией в капсулу. В связи с этим проведена тимэктомия с последующими курсами лучевой и химиотерапии. До удаления тимомы абсолютное количество лимфоцитов было в пределах нормы, популяции CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов при этом не оценивались. Через шесть недель после тимэктомии пациенту проведено облучение средостения в дозе 62 Грей. Появление кожной сыпи он впервые отметил через две недели после операции, но обратился к врачу только через два месяца после окончания курса ­химиотерапии.

Со слов пациента, до удаления опухоли подобных симптомов он не замечал, иммунологические обследования не проводились. Семейный анамнез: среди родственников случаев аутоиммунных заболеваний не наблюдалось. При осмотре: распространенная уртикарная сыпь на туловище и конечностях без признаков ангионевротического отека. В общем анализе крови обнаружено снижение абсолютного количества лимфоцитов до 465 кл/мкл (при норме 850–3900 кл/мкл).

Сочетание лимфопении с неаллергическим характером крапивницы побудило врачей провести ряд дополнительных клинико-лабораторных исследований — развернутый анализ крови, иммунный статус, анализ на тиреотропный гормон (ТТГ) и антитиреоидные антитела. На основании полученных результатов пациенту выставлен диагноз хроническая идиопатическая крапивница и назначены фексофенадин (антагонист Н1‑гистаминовых рецепторов) 180 мг в первой половине дня и доксепин (трициклический антидепрессант) 50 мг на ­ночь.

Через месяц у пациента была выявлена выраженная изолированная CD4+-лимфопения до 75/мм3 (10,9 %; при норме 490–1740/мм3, 30–61 % от всех лейкоцитов). Количество CD8+ Т-клеток составило 336/мм3 (49 %; норма 180–1170/мм3, 12–42 %). Уровень ТТГ, тиреопероксидазы и антител к тиреоглобулину в пределах нормы. Анализ на ВИЧ — отрицательный. Уровень иммуноглобулинов — в норме, однако антитела к антигенам пневмококка, которым ранее была проведена вакцинация, обнаружены не были. В качестве профилактики оппортунистических инфекций пациенту назначили «Бактрим» (триметоприм + сульфаметоксазол) в двойной дозе раз в день, длительно. В последующие несколько недель количество высыпаний уменьшилось, однако пациента по‑прежнему беспокоила ежедневно появляющаяся сыпь и ­зуд.

В течение двух лет каждый месяц пациент проходил скрининговое обследование на наличие оппортунистических инфекций, каждые 2–3 месяца оценивалось количество CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов. Через 15 месяцев после тимэктомии возник опоясывающий герпес на туловище и левой руке. Для лечения были назначены фамцикловир 500 мг дважды в день и ацикловир в виде крема 2 раза в неделю. К концу второго года наблюдений у пациента сохранялась стойкая CD4+-лимфопения (130 кл/мм3, таблица 1).

Еще через год, по данным ПЭТ/КТ, у пациента выявился небольшой узел в верхушечном сегменте правого легкого с умеренной метаболической активностью. Однако проведенная игловая биопсия оказалась неинформативна. Повторные ПЭТ/КТ спустя год показали, что узел увеличился до 3 мм. Пациенту выполнена торакоскопическая клиновидная резекция узла. В общей сложности с момента тимэктомии до торакоскопии прошло 47 месяцев. Гистологический анализ показал доброкачественный характер узла с признаками гранулематозного ­воспаления.

В течение следующих трех лет пациент находился под наблюдением врачей, каждые 4–7 месяцев проходя клинико-диагностическое обследование. Жалобы на сыпь сохранялись. Все это время пациент принимал фексофенадин 180 мг ежедневно в первой половине дня, доксепин 50 мг ежедневно на ночь и сульфаметоксазол+триметоприм в двойной дозе раз в день. Количество CD4+ Т-лимфоцитов за это время не превышало 130–160/мм3, случаев сино-пульмональных или оппортунистических инфекций не отмечено. На фоне таких показателей сульфаметоксазол+триметоприм был ­отменен.

Последнее обращение пациента — через 7 лет после тимэктомии. По лабораторным данным, к этому времени сохранялась CD4+-лимфопения. Количество лимфоцитов — 956 кл/мкл, CD3+/CD4+ лимфоцитов — 164/мм3 (16 %), CD3+/CD8+ лимфоцитов — 257/мм3 (рисунок 1, 2).

Обсуждение

Результаты лабораторных исследований пациента свидетельствуют о наличии устойчивой изолированной CD4+-лимфопении, что в целом характерно для многих пациентов, перенесших тимэктомию с последующим облучением средостения. При опухолях головы и шеи схожие нарушения клеточного звена иммунной системы могут отмечаться и через 11 лет после лучевой терапии [1]. Приведенный клинический случай, так же как и многие другие, свидетельствует о необратимом характере постлучевого Т-клеточного дефицита. Лучевая терапия критична для Т-клеточного пула, однако резекция тимуса не всегда приводит к развитию иммунодефицита. В том случае, когда к моменту операции тимус активен, тимэктомия приводит к выраженному снижению количества Т-клеток на периферии. У тех же пациентов, у которых тимопоэз был минимален до хирургического вмешательства, тимэктомия незначительно влияет на количество периферических Т-клеток [2].

Кроме хронической Т-клеточной лимфопении у пациента развилась хроническая идиопатическая крапивница, т. е. состояние, которое можно отнести к аутоиммунным. На сегодняшний день накоплено достаточно данных о возникновении аутоиммунных заболеваний у пациентов с миастенией гравис или без нее, перенесших тимэктомию [3–5]. Эти наблюдения свидетельствуют о влиянии тимэктомии на индукцию синтеза аутоантител. Однако тимэктомия может по‑разному влиять на характер течения аутоиммунных заболеваний. В некоторых случаях тимэктомия может ослабить клинические проявления болезни. В других случаях, наоборот, может способствовать прогрессирующему ухудшению состояния пациента или даже возникновению нового заболевания, что еще раз подтверждает протективную роль ­тимуса.

Например, для тимома-индуцированного иммунодефицита, известного как синдром Гуда, характерны такие проявления, как гипогаммаглобулинемия, сниженное число (в ряде случаев — отсутствие) В-лимфоцитов, а также различные нарушения клеточного звена иммунитета [6, 7]. Пациенты с подобным первичным иммунодефицитом подвергаются оперативному удалению тимомы и нуждаются в постоянной заместительной терапии внутривенным введением иммуноглобулинов [8]. При этом нужно учесть, что для синдрома Гуда не характерна манифестация в виде выраженной CD4+-лимфопении. В приведенном же клиническом случае лимфопения и возникновение симптомов аутоиммунного заболевания наблюдались после резекции тимуса. Вполне вероятно, что именно тимэктомия в сочетании с лучевой терапией, а не сама тимома, запустили у пациента развитие ­иммунодефицита.

Другое возможное объяснение: у пациента уже изначально, до возникновения тимомы, существовало аутоиммунное заболевание. Чаще всего тимома возникает у пациентов с миастенией гравис, реже — при СКВ, парциальной красноклеточной аплазии, гипогаммаглобулинемии, ревматоидном артрите и дерматомиозите [9]. В описанном случае авторы, опираясь на анамнез и результаты предыдущих исследований, не выявили четких данных о каких‑либо субклинических признаках аутоиммунного заболевания до возникновения ­опухоли.

Пациенту не проводилось никакого иммунологического обследования после диагностирования тимомы и непосредственно после тимэктомии и лучевой терапии. Сложно сказать, могли ли возникшие иммунные нарушения быть связаны с тимомой или CD4+-лимфоцитопения возникла уже вторично после проведенного лечения. Поэтому пациентам с тимомой следует проводить полное иммунологическое обследование еще до момента лечения. Кроме того, нужно помнить о возможности развития у таких пациентов иммунодефицита и присоединения оппортунистических инфекций. В данном примере, для того чтобы снизить вероятность инфекционных заболеваний на фоне иммунодефицитного состояния, пациенту был назначен сульфаметоксазол+триметоприм в двойной дозе раз в ­день.

Заключение

В течение последующих 7 лет у пациента с тимомой после тимэктомии и лучевой терапии количество CD4+ Т-лимфоцитов было снижено. Приведенный клинический случай указывает на то, что необходимо принимать во внимание возможность развития иммунодефицита у пациентов, прошедших подобное лечение. При наличии тимомы следует провести иммунологическое обследование как до, так и после тимэктомии и лучевой терапии. Постоянное медицинское наблюдение, особенно в первый год лечения, здесь может иметь решающее ­значение.

Публикация клинического случая и сопутствующие иллюстрации осуществлялись с одобрения пациента. Копия подписанного информированного согласия находится у главного редактора журнала «Journal of medical case ­reports»