Акромегалия

Акромегалия - болезнь, которая характеризуется хронической избыточной продукцией соматотропного гормона (СТГ) или инсулиноподобного фактора роста (insulin-like growth factor 1, IGF-1) у лиц с законченным физиологическим ростом. Проявляется такими симптомами, как:

• патологический диспропорциональный периостальный рост костей;
• увеличение размеров внутренних органов и мягких тканей;
• сочетанные соматические нарушения.

Причины и симптомы акромегалии

Аденома гипофиза:

1. Моноклональная опухоль (соматотропинома).
2. Смешанная аденома – помимо СТГ может продуцироваться пролактин, ТТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ.
3. Эктопическая опухоль из клеток APUD-системы, продуцирующая СТГ или соматолиберин:
• опухоли с эндокраниальным расположением (в глоточном или сфеноидальном синусе);
• опухоли с экстракраниальным расположением (в легких, средостении, гонадах, кишечнике).

Ятрогенные факторы. Генетически обусловленные эндокринопатии:

• синдром МЭН-1 (множественная эндокринная неоплазия) - первичный гиперпаратиреоз, островковоклеточные опухоли, опухоли аденогипофиза. Карциноидные опухоли пищеварительного тракта, множественные лицевые ангиофибромы, колла- геномы, подкожный и висцеральный липоматоз, меланомы, лейомиомы пищевода, легких, прямой кишки, матки;
• синдром Мак-Кьюна - Олбрайта - костно-фиброзная дисплазия, локальная дермопатия (появление на коже пятен цвета кофе с молоком), опухоль гипофиза;
• комплекс Карни - смешанные (СТГ-пролактинсе- кретирующие) опухоли, миксома сердца, пятнистая кожная пигментация, узелковая дисплазия надпочечников, шванномы и т.д.;
• изолированная семейная акромегалия - регистрируется при выявлении в семье 2 и более случаев акромегалии (гигантизма) при отсутствии признаков МЭН 1 или комплекса Карни. Отличается ранним дебютом заболевания, более частым развитием, у мужчин и быстрым ростом аденом.

Соматотропный гормон (соматотропин, соматропин, гормон роста)

Пептидный гормон, выделяемый клетками аденогипофиза. Основная функция - стимуляция роста и развития организма. Обладает анаболическим эффектом, усиливая синтез белка; участвует в регуляции углеводного обмена, являясь антагонистом инсулина, и пр. Большая часть эффектов СТГ опосредована участием инсулиноподобных факторов роста, главным образом IGF-1, синтезирующегося в печени и в меньшей степени в органах-мишенях. Стимулирующим действием на продукцию СТГ обладает гипоталамический рилизинг-фактор соматолиберин, подавляет продукцию СТГ гормон гипоталамуса соматостатин.

Клинические проявления, связанные с эндокринными и метаболическими расстройствами

• Диффузное или узловое увеличение щитовидной железы, связанное с избытком СТГ и повышением почечного клиренса йода. Может развиться вторичный гипотиреоз;
• Вторичный гипогонадизм вследствие недостатка продукции гонадотропинов или сопутствующей гиперпролактинемии: женщины - нарушение менструального цикла по типу олиго- и аменореи, галакторея, бесплодие; мужчины - гинекомастия, снижение либидо, эректильная дисфункция;
• Развитие инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии, прямое липолитическое действие СТГ, нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет;
• Патология фосфорно-кальциевого обмена - гиперкальциурия (нефролитиаз), повышение уровня неорганического фосфора в сыворотке крови.

Потеря кальция с мочой компенсируется ускорением его всасывания через ЖКТ благодаря повышению продукции ПТГ. Акромегалия может сочетаться с гиперпаратиреозом и паратиреоидными аденомами.

Клинические проявления со стороны опорно-двигательного аппарата, скелетной мускулатуры

• Непропорциональное увеличение кистей и стоп (пастообразные кисти и стопы), утолщение пальцев (сигарообразные пальцы);
• Боли и уменьшение подвижности в суставах из-за развития вторичной остеоартропатии (разрастание костной ткани, деформация суставов);
• Деформация позвоночника по типу кифосколиоза с образованием остеофитов, развитием радикулярных болей;
• Остеопороз и остеопения;
• Мышечная слабость. Первичная гипертрофия мышечной ткани постепенно сменяется проксимальной миопатией, больных беспокоит мышечная слабость, снижение толерантности к физическим нагрузкам.

Клинические проявления со стороны внутренних органов

1. Спланхномегалия (увеличение массы всех внутренних органов). При прогрессии заболевания происходит замещение функционально активной ткани соединительной с развитием полиор- ганных склеротических изменений и органной недостаточности;
2. Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы:
• ангиопатии, связанные со склеротическими изменениями;
• кардиосклероз;
• акромегалическая кардиомиопатия - концентрическая гипертрофия сменяется дилатационной кардиомиодистрофией с развитием прогрессирующей сердечной недостаточности;
• нарушения ритма и проводимости, клапанные нарушения вследствие гипертрофии желудочков;
• артериальная гипертензия, обусловленная задержкой натрия и воды, снижением продукции предсердного натрийуретического пептида, инсули- норезистентностью, повышенным тонусом сосудов;
3. Изменения со стороны дыхательной системы:
• макроглоссия. Нередко развитие обструктивных ночных апноэ, как следствие, хроническая гипоксия. Утолщение голосовых связок и появление характерного низкого грубого голоса;
• пневмосклероз;
• эмфизема легких;
• развитие легочно-сердечной недостаточности;
4. Изменения со стороны прочих органов - цирроз печени, фиброз поджелудочной железы и пр.

Клинические изменения со стороны нервной системы

• Потеря болевой и тактильной чувствительности пальцев конечностей, появление парестезий вследствие компрессии срединного нерва в деформированном карпальном канале, а также сегментарной демиелинизации периферических нервов;
• Головная боль;
• Сужение полей зрения, отек и атрофия дисков зрительного нерва;
• Аносмия;
• Диэнцефальная эпилепсия;
• Гидроцефалия;
• Гипопитуитаризм;
• Гипоталамические расстройства - лихорадка, нарушения пищевого поведения, изменения режима сна/бодрствования;
• Несахарный диабет;
• Поражение III-VI пары черепно-мозговых нервов с развитием птоза, диплопии, дисфункции зрачков, офтальмоплегии, лицевой аналгезии, болезненности по ходу тройничного нерва, снижения слуха.

Прочие проявления

• Характерное изменение черт лица за счет укрупнения надбровных дуг, скуловых костей, нижней челюсти, гипертрофии мягких тканей (нос, губы,уши);
• Уплотнение и утолщение кожи, гиперпигментация, чаще в области кожных складок. Часто - гипертрихоз, гирсутизм, жирная себорея, acne vulgaris, acanthosis nigricans (черный акантоз, вид папиллярно-пигментной дистрофии кожи), повышенная влажность (гиперпродукция сальных и потовых желез);
• Пролиферативное и антиапоптотическое действие СТГ и IGF-1 приводит к повышению риска развития доброкачественных и злокачественных новообразований. Так, распространенность рака щитовидной железы, рака молочной железы и колоректального рака значительно выше аналогичных показателей в общей популяции.

Диагностика

Лабораторные критерии активной акромегалии

• Повышение базальной концентрации СТГ более 0,4 нг/мл.;
• Минимальная концентрация СТГ на фоне проведения орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) более 1 нг/мл (более 2,7 мЕД/л). Концентрация СТГ исследуется до и после приема внутрь 75-100 г глюкозы;
• Содержание IGF в крови выше возрастных рефе- ренсных значений. Это достоверный интегральный критерий, указывающий на гиперсекрецию СТГ и степень активности заболевания.

Примечание: Определение уровня СТГ проводится утром, натощак, путем трехкратного забора крови с помощью катетера с интервалом 20 мин. и с последующим перемешиванием. Однократное определение базальной продукции СТГ не представляет большой диагностической ценности, т.к. велик риск получения ложноположительных результатов вследствие особенностей суточного ритма секреции СТГ, а также влияния таких факторов, как стресс, физическая нагрузка, метаболические особенности, прием некоторых препаратов.

Дополнительные исследования

• Офтальмологическое исследование с осмотром глазного дна и исследованием полей зрения для выявления хиазмального синдрома и патологии дисков зрительного нерва;
• Исследования, позволяющие выявить сопутствующие патологические состояния (ЭхоКГ-для исключения кардиомиопатии; ФГДС - для исключения опухолей желудка; колоноскопия-для исключения колоректального рака и т.д..

Вероятные причины изменения базальной продукции СТГ

Инструментальная диагностика

• Боковая краниография - позволяет выявлять изменения в области турецкого седла (увеличение размеров, остеопороз стенок, двухконтурность, истончение передних и задних клиновидных отростков), утолщение костей свода черепа, гиперостоз внутренней пластинки лобной кости (эндокраниоз), гиперпневматизация придаточных пазух носа;
• МРТ головного мозга с контрастированием - более предпочтительное исследование, позволяющее без лучевой нагрузки оценить анатомо-топографические отношения в 5 проекциях, а также отличить здоровые и измененные ткани по накоплению контрастирующего вещества.

Степени тяжести акромегалии

• Легкая - сохраняется толерантность к обычной физической нагрузке, могут быть ограниченияв выполнении тяжелой физической нагрузки. Госпитализация не требуется;
• Средняя - сохранение способности к самообслуживанию, невозможность выполнения какой-либо работы. Активность - 50% времени бодрствования;
• Тяжелая - ограничения в самообслуживании и какой-либо другой деятельности. Больной соблюдает постельный режим или находится в положении сидя (неактивен) более 50% времени бодрствования.

Лечение акромегалии

Оперативное лечение (терапия первой линии):

Удаление опухоли гипофиза трансназально-транссфе- ноидальным доступом с применением эндоскопической техники. При наличии гигантских опухолей с массивной инвазией в полость и структуры основания черепа возможно двухэтапное вмешательство: транскраниальное удаление внутричерепной части, через 2-3 месяца -трансназальная резекция остатка аденомы.

Медикаментозное лечение

Аналоги соматостатина:

• октреотид - вводится подкожно 3 р/сут. Разовая доза 100-200 мкг;
• октреотид длительного высвобождения - вводится глубоко внутримышечно в начальной дозировке 20 мг каждые 28 дней. При необходимости дозу увеличивают на 10 мг (до 30-40 мг)с прежней частотой введения;
• ланреотид - назначается в начальной дозе 30 мг каждые 14 дней глубоко внутримышечно. Увеличение дозировки производится уменьшением интервалов между введениями препарата (каждые 7-10 дней).

Агонисты дофамина - в настоящее время предпочтение отдается селективным пролонгированным агонистам дофаминовых рецепторов 2-го типа:

• каберголин -1,0- 3,5 мг/нед;
• хинаголид - 0,3 мг/сут.

Ингибитор рецепторов СТГ (пегвисомант, не зарегистрирован в РФ)-генно-инженерный аналог эндогенного IGF с аминокислотными заменами, предупреждающий периферические эффекты гиперпродукции СТГ.

Лучевая терапия

В настоящее время применяют фракционную радиотерапию и стереотаксическую радиохирургию. После облучения нормализация уровней СТГ и IGF наступает через 5-10 лет и более. В связи с отсроченным эффектом наступления ремиссии и высоким риском развития осложнений лучевую терапию используют только при неэффективности оперативного и/или медикаментозного лечения.

Рекомендации по дальнейшему ведению пациентов

Ежегодное клиническое, инструментальное (Кд-графия легких, МРТ гипофиза,УЗИ щитовидной железы, ЭхоКГ и пр.) и лабораторное (уровень СТГ, IGF-1) обследование для оценки продукции СТГ, выраженности соматических изменений и необходимости коррекции терапии.

Характеристика основных лекарственных препаратов для лечения акромегалии

Критерии контроля течения акромегалии

Прогноз

Для акромегалии в отсутствие терапии характерно прогрессирующее течение с развитием органных нарушений, ранней инвалидизацией и преждевременной смертью (смертность по сравнению с общепопуляционным показателем выше в 2-2,5 раза; без лечения пациенты умирают на 10 лет раньше, чем здоровые люди). Чем моложе пациент на момент дебюта заболевания, тем более агрессивным ростом характеризуется опухоль и тем выше ее функциональная активность. При дебюте в возрасте более 50 лет опухоль растет медленнее и обладает меньшей гормон- продуцирующей активностью.