Дефицит витамина В12 у пациентов в практике эндокринолога

Витамин В12 (кобаламин) играет важную роль в различных биологических процессах человеческого организма. Н. Г. Мокрышева, М. В. Шестакова и соавторы в своей статье «Дефицит витамина В12 у пациентов в практике эндокринолога» рассматривают роль недостаточности В12 в снижении качества жизни пациентов разных групп, а также стратегию ведения больных с дефицитом витамина В12 врачами-эндокринологами.

Для чего организму витамин B12

Витамин В12 принимает активное участие в процессах метилирования ДНК, деления, роста и созревания клеток, в частности эритроцитов; в качестве кофермента участвует в синтезе белковых и жировых структур миелиновой оболочки нервных волокон, а также нейротрансмиттеров и нуклеиновых кислот; активно участвует в аминокислотном и углеводном обменах; необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервных систем [1–3]. Патологические процессы, возникающие при дефиците витамина В12, могут затрагивать практически все органы и системы, при этом главным образом страдают нервная система и система кроветворения. Характер и тяжесть клинических проявлений в каждом случае индивидуальны и зависят, помимо длительности и степени выраженности дефицита, от целого ряда сопутствующих факторов [4].

Авторы отмечают, что до сих пор клиницисты недостаточно осведомлены о причинах возникновения дефицита витамина В12, неспецифических проявлениях, современных методах диагностики и эффективной терапии.

Признаки дефицита B12 и способы его выявить

Примерно 30–50 % пациентов с дефицитом витамина В12 имеют ту или иную степень неврологического поражения [5]. Снижение когнитивных функций при дефиците кобаламина наблюдается даже в молодом возрасте [6], неврологические проявления дефицита могут затрагивать также проводящие системы спинного мозга и периферическую нервную систему, что проявляется расстройствами чувствительности в ногах, нарушением баланса и неустойчивой походкой.

Недостаточность и дефицит витамина В12 являются распространённой серьёзной медицинской проблемой как в России, так и во всём мире. Распространённость среди обследованных пациентов разных стран составляет от 3 до 16 % [7], а в некоторых группах риска может достигать 93 % [8]. Лабораторная диагностика дефицита витамина В12 затруднена, поскольку общий уровень в сыворотке крови не является высокоспецифичным и чувствительным методом и достоверно не отражает статус витамина В12 в организме. При этом более точные показатели (Holo-TC, гомоцистеин или метилмалоновая кислота) определения в рутинной практике используются редко из‑за высокой стоимости исследования [9, 10].

Авторы считают, что рост распространённости недостатка витамина В12 имеет как социальные причины (общее старение населения, снижение нутритивной ценности питания в целом, распространённость различного рода диет), так и ятрогенные (увеличение использования целого ряда лекарственных средств, активное внедрение метаболической хирургии) [11]. Клиническая картина является наиболее важным фактором в оценке результатов тестов, оценивающих статус кобаламина, потому что не существует «золотого стандарта» для лабораторного определения дефицита витамина В12 [12]. Авторы отмечают, что сложность своевременного выявления дефицита витамина В12 связана с его медленным формированием, с неспецифическими ранними клиническими проявлениями на фоне ряда ограничений возможностей лабораторной диагностики. Также следует учитывать, что у многих людей с симптомами, связанными с дефицитом кобаламина, показатель витамина B12 может быть выше установленной лабораторией нижней границы нормы, что обусловлено приёмом поливитаминных или биологически активных добавок, повышающих его уровень в сыворотке крови, но часто недостаточных для восполнения дефицита витамина B12 в тканях и клетках-мишенях.

В связи с этим, наиболее важным фактором при анализе статуса витамина В12 является клиническая картина и выявление предрасполагающих к развитию его дефицита факторов риска, которые необходимо оценивать даже при лабораторно нормальном уровне.

Причины дефицита B12

Развитию дефицита витамина B12 способствуют следующие факторы:

• особенности пищевого поведения, в том числе вегетарианская, веганская диета, полное или частичное голодание, хроническая алкогольная интоксикация;
• заболевания, сопровождающиеся синдромами мальдигестии и мальабсорбции (аутоиммунный атрофический гастрит; гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori; частичная или тотальная резекция желудка, двенадцатиперстной и подвздошной кишки; панкреато-дуоденальная резекция; болезнь Крона; дивертикулярная болезнь; целиакия; лимфома; хронический панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы; гастринома);
• нарушение состава микробиоты толстой кишки и синдром избыточного роста микрофлоры в тонкой кишке;
• гельминтозы, заражение простейшими (амёбиаз, лямблиоз) [13].

Лекарственные средства для снижения кислотности в желудке (ингибиторы протонной помпы, блокаторы гистаминовых Н2‑рецепторов, антациды), часто принимаемые длительно, могут приводить к нарушению процессов всасывания витамина В12. Поэтому при длительном приёме лекарственных препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, риск развития недостаточности В12 достигает 83 % [14], а распространённость его дефицита — 29 % [15].

У кого выше риск развития дефицита B12

Отдельную группу повышенного риска развития дефицита кобаламина составляют люди пожилого возраста, поскольку имеют несколько причин для его формирования:

• хронические возраст-ассоциированные болезни органов пищеварения;
• хронические заболевания, требующие постоянной медикаментозной поддержки (2–3 и более препаратами, что негативно влияет на усвоение витамина В12 клетками-потребителями);
• заболевания ротовой полости;
• различные проблемы с приёмом пищи, богатой кобаламином [13, 16–18].

Всё это приводит к тому, что дефицит кобаламина разной степени выраженности может достигать у пожилых пациентов 90 % [19]. Недостаток/дефицит витамина В12, может быть одной из причин когнитивных и психоэмоциональных расстройств у пожилых людей (нарушение памяти, внимания, расстройства сна, тревожность).

Также в зоне повышенного риска развития дефицита В12 находятся пациенты с эндокринными патологиями: с сахарным диабетом (СД), предиабетом и ожирением, принимающие метформин; пациенты, перенёсшие бариатрические операции; пациенты с аутоиммунными заболеваниями эндокринной системы, принимающие метформин или комбинированные препараты.

Приём метформина при сахарном диабете II типа и — фактор повышенного риска

Авторы приводят данные о том, что приём метформина приводит к мальабсорбции цианокобаламина в связи с его негативным влиянием на моторику ЖКТ, кальцийзависимое всасывание витамина В12 кишечной мембраной и на секрецию внутреннего фактора Касла. Кроме того, метформин блокирует рецепторы кубилина и нарушает реабсорбцию В12 через энтерогепатическую циркуляцию. Все перечисленные факторы в совокупности значимо нарушают всасывание кобаламина [20]. Результаты метаанализа 29 исследований, в которые включены 8089 пациентов с СД2, продемонстрировали значимое увеличение числа случаев дефицита витамина В12 при использовании метформина [21].

В другом метаанализе на основании данных 31 исследования авторы показали, что пациенты с СД2, принимающие метформин, имеют более низкий уровень витамина В12 в крови по сравнению с находящимися на другой сахароснижающей терапии, а распространённость среди них дефицита витамина В12 может достигать 50 % [22].

У пациентов с СД2 данный метаболический дефицит отрицательно влияет на состояние нервной системы, функцию эндотелия и сердечно-сосудистую систему, что создаёт негативную основу для прогрессирования диабетических осложнений [23]. Дефицит витамина В12 при терапии метформином диагностируется уже через 3 месяца после начала приёма препарата [24]. Низкие концентрации витамина В12 в сыворотке крови при лечении метформином сопряжены с гипергомоцистеинемией [25], более высокой частотой нейропатии [26, 27] и худшим течением нейропатии [28].

Несмотря на ранее упоминавшиеся сложности в диагностике недостаточности витамина В12, авторы считают, что лицам, принимающим метформин длительное время, рекомендуется периодический контроль уровня цианокобаламина для своевременного определения возможной недостаточности В12. У пациентов с предиабетом, принимающих метформин более четырёх лет или относящихся к группам риска по другим причинам (прежде всего веганы, пациенты, перенёсшие бариартрическую операцию), вполне оправдано ежегодное мониторирование. Для пациентов с СД2, с длительным (в реальных условиях фактически пожизненным) периодом терапии метформином и хронической болезнью почек также рассматривается ежегодное мониторирование кобаламина.

Дефицит витамина B12 как следствие метаболической хирургии

Отдельно Н. Г. Мокрышева, М. В. Шестакова и соавторы отмечают неуклонно растущую группу пациентов эндокринолога — тех, кто подвергся метаболической хирургии. Они сразу после оперативного вмешательства попадают под градацию хронического дефицита витамина В12 в силу создавшейся анатомической ситуации. Им требуется регулярное мониторирование обеспеченности витамином В12. Кроме того, даже на дооперационном этапе, по данным ретроспективного исследования, до 16,4 % бариатрических пациентов с ожирением и без СД2 уже имели дефицит витамина В12. Следует учитывать и тот факт, что сегодня метаболическая хирургия всё больше входит в арсенал лечения СД2 у пациентов с ожирением, которые часто имеют анамнез длительного приёма метформина. Также авторы отмечают, что при аутоиммунных заболеваниях эндокринной системы распространённость дефицита и недостаточности витамина В12 также является высокой.

Клинические признаки дефицита B12

Клинические проявления дефицита В12 неспецифичны, наиболее ранними и частыми среди них являются неврологические расстройства, существенно опережающие гематологические или иные изменения. Недостаточность и дефицит витамина В12 могут приводить к широкому спектру нарушений как в центральной нервной системе (снижение концентрации внимания, памяти, забывчивость и другие когнитивные нарушения; астенические, депрессивные и другие аффективные расстройства, нарушение сна), так и в периферической (онемение, парестезии, нарушение глубокой чувствительности и пошатывание при ходьбе, синдром беспокойных ног, нарушение обоняния и др.) [5, 6]. Поражение нервной системы различной степени тяжести регистрируется примерно у 30–50 % пациентов с дефицитом витамина B12 [5]. У пациентов с дефицитом кобаламина также часто наблюдаются симптомы психиатрических нарушений, таких как психические расстройства, расстройства настроения и когнитивная дисфункция [5, 29, 30]. При несвоевременной диагностике неврологических и психиатрических проявлений дефицита витамина B12 симптомы могут стать необратимыми [31–33], что происходит через различные периоды времени (от нескольких месяцев до нескольких лет), в зависимости от остаточных запасов витамина B12 в печени.

Стандарты лечения дефицита B12

Стандартом лечения В12‑дефицитных состояний является заместительная терапия препаратом витамина В12. При этом в большинстве клинических случаев, за исключением тяжёлой В12‑дефицитной анемии, существенным преимуществом обладает пероральный приём препарата витамина В12 ввиду удобства его использования и возможности избежать развития нежелательных постинъекционных осложнений. Согласно заключению организации FDA, препарат цианокабаламина признан безопасным биологическим соединением, а его избыток выводится с мочой и калом (вместе с жёлчью), поэтому не установлена верхняя граница применения, как и верхний предел переносимости этого витамина, и неизвестны симптомы его передозировки [34].

При дефиците/недостаточности витамина В12 оправданными считаются следующие схемы терапии.

• В случае тяжёлого дефицита рекомендуется применение парентеральной формы цианокобаламина в дозе 100–200 мкг/сут. через день до коррекции анемии в течение 14 дней; при нарушениях функции нервной системы использовать по 400–500 мкг/сут. в первую неделю ежедневно, далее — с интервалами между введениями до 5–7 дней, вплоть до коррекции анемии. Пероральная терапия высокодозным цианокобаламином — 1000 мкг/сут. — не уступает по эффективности парентеральному применению препарата как в нормализации биохимических показателей (уровень кобаламина и гомоцистеина), так и в купировании неврологических проявлений [34–40], но отличается большей продолжительностью. Высокодозный пероральный цианокобаламин как более современная и безопасная альтернатива инъекционной форме позволяет избежать нежелательных постинъекционных реакций, существенно повышает комплаентность пациентов к данной терапии [35, 36].
• Пациентам с недостаточностью витамина В12 рекомендуется пероральный приём цианокобаламина в дозе 1000 мкг в сутки на протяжении 3–4 месяцев [36–39]. Пероральный приём цианокобаламина в высоких дозах обеспечивает пассивное или независимое от внутреннего фактора Касла всасывание 1 % потребляемой дозы, что покрывает не только суточную потребность в витамине В12, но и оказывает лечебный эффект у больных с его дефицитом [40]. При этом ¬приём лекарственных препаратов, нарушающих активный транспорт кобаламина, никак не влияет на пассивный транспорт, и не требует отмены или коррекции базовой терапии.

Также авторы отмечают, что, если причина развития недостаточности/дефицита витамина В12 не устранена, минимальный курс терапии пероральным лекарственным средством цианокобаламином в дозировке 1000 мкг ежедневно рекомендуется в течение 8 недель с повторными курсами 2 раза в год [41].