Эрадикационная терапия хеликобактерной инфекции

Успешная схема лечения основана на сочетании препаратов, которые предотвращают возникновение резистентности и настигают бактерию в различных участках желудка.

Консенсус Маастрихт VI EHMSG рекомендует рутинное выполнение тестов на чувствительность к антибиотикам даже перед назначением терапии первой линии для рационального назначения антибиотиков [1]. Тем не менее подчёркивается, что всеобщее использование стратегии, основанной на определении чувствительности H. pylori к антибиотикам ещё предстоит внедрить.

Эрадикационная терапия Helicobacter pylori включает комплекс нескольких препаратов [1, 2]. Распространённая ошибка, которая зачастую приводит к непредсказуемым результатам, — замена даже одного хорошо изученного препарата из стандартной схемы на другой препарат той же группы.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП)

Терапия ИПП доказала эффективность в различных клинических исследованиях. Хотя in vitro ИПП и оказывают прямой антибактериальный эффект на H. pylori, тем не менее они не играют важной роли в эрадикации инфекции.

Механизм синергии ИПП при сочетании с противомикробными препаратами, который повышает клиническую эффективность эрадикационной терапии, полностью не установлен. Предполагается, что антисекреторные препараты группы ИПП могут способствовать повышению концентрации антимикробных средств, в частности метронидазола и кларитромицина, в просвете желудка. ИПП уменьшают объём желудочного сока, вследствие чего вымывание антибиотиков с поверхности слизистой уменьшается, и соответственно, концентрация увеличивается. Кроме того, снижение объёма соляной кислоты поддерживает стабильность антимикробных препаратов.

Препараты висмута

Висмут стал одним из первых препаратов для эрадикации H. pylori. Существуют доказательства, что висмут оказывает непосредственное бактерицидное действие, хотя его минимальная ингибирующая концентрация (МИК — наименьшее количество препарата, ингибирующее рост возбудителя) в отношении H. pylori слишком высока. Как и другие тяжёлые металлы, такие как цинк и никель, соединения висмута снижают активность фермента уреазы, который принимает участие в жизненном цикле H. pylori. Кроме того, препараты висмута обладают местной антимикробной активностью, действуя непосредственно на клеточную стенку бактерий и нарушая её целостность.

Метронидазол

H. pylori, как правило, очень чувствительны к метронидазолу, эффективность которого не зависит от pH среды. После перорального или инфузионного применения в желудочном соке достигаются высокие концентрации препарата, что позволяет достичь максимального терапевтического эффекта. Метронидазол — это пролекарство, которое в процессе метаболизма проходит активацию бактериальной нитроредуктазой. Метронидазол приводит к потере спиральной структуры ДНК H. pylori, в результате чего происходит поломка в ДНК, и бактерия погибает.

Кларитромицин

Кларитромицин — ключевой компонент современной антихеликобактерной терапии, обладающий высокой активностью в отношении Η. рylori, по уровню которой превосходит другие макролиды.

Представляет собой производное эритромицина с аналогичным спектром активности и показаниями к применению. Однако, в отличие от эритромицина, кларитромицин более устойчив к воздействию кислот и имеет более длительный период полувыведения.

Обладает способностью разрушать матрикс бактериальных биопленок, увеличивая его проницаемость для других антибактериальных средств. Эффективность эрадикации при применении кларитромицина независимо от чувствительности к нему H. pylori коррелирует с поддержанием высокого pH в течение суток [3].

Поддержание высокой кислотности с помощью антисекреторных препаратов (ингибиторов ИПП) резко тормозит процесс деградации кларитромицина, обеспечивая полноценную эрадикацию инфекции.

Результаты исследований, доказывающих, что схема тройной эрадикационной терапии с использованием кларитромицина даёт положительный результат в 90 % случаев, привели к широкому использованию антибиотика. В связи с этим в последние годы было зафиксировано увеличение распространённости устойчивых к кларитромицину штаммов H. pylori. Нет никаких доказательств того, что увеличение дозы кларитромицина позволит преодолеть проблему антибиотикорезистентности к препарату.

Амоксициллин

Антибиотик пенициллинового ряда, амоксициллин структурно и по спектру активности очень близок к ампициллину. Амоксициллин стабилен в кислой среде. Препарат ингибирует синтез клеточной стенки бактерий, действует и местно, и системно после абсорбции в кровоток и последующего проникновения в просвет желудка.

Характеризуется очень низким уровнем резистентности, практически её отсутствием. Хорошо всасывается в ЖКТ, не раздражает слизистую оболочку желудка и редко вызывает диарею. Обладает широким спектром антимикробного действия [3].

H. pylori демонстрирует хорошую чувствительность к амоксициллину in vitro, однако для эрадикации бактерии требуется комплексная терапия.

Тетрациклины

Точкой приложения тетрациклинов является бактериальная рибосома. Антибиотик прерывает биосинтез белка и специфически связывается с 30S-субъединицей рибосомы, исключая добавление аминокислот к растущей пептидной цепи. Тетрациклин доказал in vitro эффективность против H. pylori, препарат сохраняет активность при низком pH.

Показания к эрадикационной терапии

В соответствии с принципами, утверждёнными в Маастрихте V в 2016 году, показания к назначению эрадикационной терапии [4]:

• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки (активная или в анамнезе);
• MALT-лимфома желудка;
• атрофический гастрит;
• состояние после резекции по поводу рака желудка;
• родственники первой линии пациентов с раком желудка (по желанию пациента);
• длительный приём НПВП;
• необъяснимая железодефицитная анемия (при исключении других причин)
• идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;
• желание пациента (после консультации с врачом, даже при отсутствии симптомов).

В Маастрихтском консенсусе VI 2022 года показания к эрадикации были расширены. В документе регламентировано назначение эрадикационной терапии всем инфицированным H. pylori, включая бессимптомных носителей для снижения риска рака желудка и передачи инфекции, а также пациентам с неисследованной диспепсией (в регионах с высокой распространённостью инфекции) [1].

Выбор схемы эрадикационной терапии

К сегодняшнему дню предложено значительное количество схем эрадикационной терапии: тройная терапия с кларитромицином, тройная терапия с метронидазолом, висмутсодержащая квадротерапия, квадротерапия без препаратов висмута и другие [2].

Выбор схемы основывается на сведениях о распространённости резистентных штаммов H. pylori к кларитромицину и метронидазолу (включая двойную устойчивость к этим препаратам в конкретном регионе).

Для рационального использования антибиотиков перед эрадикацией целесообразно рекомендовать проводить в плановом порядке тесты на чувствительность, до назначения терапии первой линии [1]. Если тестирование невозможно, рекомендуемым лечением первой линии в регионах с высокой (>15 %) или неизвестной резистентностью к кларитромицину является квадротерапия с препаратом висмута. Если это лечение недоступно, можно рассмотреть назначение квадротерапии без висмута.

В регионах с низкой резистетностью к кларитромицину квадротерапия с препаратами висмута или тройная терапия с кларитромицином могут быть рекомендованы в качестве эмпирического лечения первой линии, если эффективность такого варианта будет доказана [1].

При неэффективности висмутсодержащей квадротерапии может быть рекомендована фторхинолонсодержащая квадротерапия (или тройная) или двойная терапия высокими дозами ИПП — амоксициллин. В случаях высокой резистентности к фторхинолонам возможна комбинация висмута с другими антибиотиками или рифабутином.

При неэффективности тройной терапии (ИПП-кларитромицин-амоксициллин) в качестве терапии второй линии рекомендуются квадротерапия с висмутом, квадротерапия (или тройная) с фторхинолонами или двойная терапия высокими дозами ИПП-амоксициллин.

После безуспешной безвисмутовой квадротерапии рекомендуется либо висмутсодержащая квадротерапия, либо четырехкомпонентный (или тройной) протокол с фторхинолоном. Также можно рассмотреть возможность применения высокодозной двойной терапии ИПП и амоксициллина.

После неэффективности эрадикации, когда в качестве первой линии использовалась тройная терапия с кларитромицином или невисмутовая квадротерапия, второй линии — висмутсодержащая квадротерапия, рекомендуется применить протокол с фторхинолоном. В регионах с заведомо известной высокой резистентностью к фторхинолонам следует рассмотреть возможность применения висмутсодержащей квадротерапии с другими антибиотиками, «терапии спасения» с рифабутином или высокодозной двойной терапии ИПП и амоксициллином.

После неэффективности эрадикации, когда в качестве первой линии использовалась висмутсодержащая квадротерапия, второй линии — протокол с фторхинолоном, рекомендуется использовать тройную или квадротерапию с кларитромицином на основе кларитромицина, только в областях с низкой (<15 %) резистентностью к кларитромицину. В противном случае следует использовать высокодозную двойную терапию ИПП-амоксициллин, схему, содержащую рифабутин, или комбинацию висмута с различными антибиотиками

Пациентам с подтверждённой аллергией на пенициллин в качестве терапии первой линии следует рекомендовать висмутсодержащую квадротерапию (ИПП-висмут-тетрациклин-метронидазол). В качестве терапии второй линии назначается висмутсодержащая квадротерапия (если она не назначена ранее) и протокол с фторхинолоном как эмпирические варианты «терапии спасения» второй линии.

Рис. 2. Алгоритм эрадикационной терапии Н. pylori в случае отсутствия индивидуальных результатов на чувствительность микроорганизма к антибиотикам при высокой популяционной резистентности к кларитромицину

Основные эрадикационные протоколы, рекомендованные для использования или упоминаемые в положениях Маастрихт VI

Контроль эрадикации H. pylori проводится не ранее 4‑х недель после окончания терапии [5]:

• неинвазивная диагностика — дыхательный тест с мочевиной или антиген H. pylori в кале (моноклональный тест);
• инвазивная диагностика (если недоступны неинвазивные методы).