Ишемическая болезнь сердца — терапия дислипидемий

Роза Исмаиловна Ягудина, д. ф. н., проф., зав. кафедрой организации лекарственного обеспечения и фармакоэкономики и зав. лабораторией фармакоэкономических исследований Первого МГМУ им. И. М. Сеченова.

Евгения Евгеньевна Аринина, к. м. н., ведущий научный сотрудник лаборатории фармакоэкономических исследований Первого МГМУ им. И. М. Сеченова

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти во всем мире. По оценкам ВОЗ, в 2008 году от ССЗ умерло 17,3 миллиона человек, что составило 30 % всех случаев смерти в мире. 7,3 миллиона человек из этого числа умерли от ишемической болезни сердца. По прогнозам ВОЗ, к 2030 году от ССЗ ежегодно будет умирать около 23,3 миллиона человек.

В группу сердечно-сосудистых заболеваний объединены несколько нозологических единиц:

• ишемическая болезнь сердца — болезнь кровеносных сосудов, снабжающих кровью сердечную мышцу;
• болезнь сосудов головного мозга, снабжающих его кровью;
• болезнь периферических артерий, снабжающих кровью руки и ноги;
• ревмокардит — поражение сердечной мышцы и сердечных клапанов в результате ревматической атаки, вызываемой стрептококковыми бактериями;
• врожденный порок сердца — существующие с рождения деформации строения сердца;
• тромбоз глубоких вен и эмболия легких — образование в ножных венах сгустков крови, которые могут смещаться и двигаться к сердцу и легким.

Одной из самых распространенных патологий в структуре ССЗ является ишемическая болезнь сердца (ИБС), рассмотрению которой мы посвятим ряд статей. ИБС, по определению ВОЗ, — это острая или хроническая дисфункция сердца, возникшая вследствие абсолютного или относительного уменьшения снабжения миокарда артериальной кровью.

Более чем в 90 % случаев анатомической основой для развития ИБС является поражение коронарных артерий сердца, приводящее к снижению коронарного кровотока и нарушению баланса между потребностью сердечной мышцы в кислороде и питательных веществах и возможностями кровоснабжения сердца. Часто такой эффект вызывают дислипидемии, приводящие к развитию атеросклероза, поэтому в первой статье, посвященной проблеме фармакотерапии ИБС, мы подробно остановимся именно на дислипидемиях (гиперлипидемиях).

В настоящее время выделяют следующие формы ИБС:

• Внезапная остановка сердца
• Стенокардия
• Безболевая ишемия сердца
• Синдром Х (микроваскулярная стенокардия)
• Инфаркт миокарда
• Кардиосклероз (атеросклероз)
• Сердечная недостаточность
• Нарушения сердечного ритма

Типы дислипидемий

Что это такое и как лечить? Дислипидемия (гиперлипидемия) — это повышение содержания липидов и липопротеинов относительно оптимальных значений и/или возможное снижение уровней липопротеинов высокой плотности или альфа-липопротеинов. В группе дислипидемий основное внимание уделяется гиперхолестеринемии, так как повышенный уровень холестерина (липопротеинов низкой плотности) напрямую связан с повышенным риском возникновения ИБС.

В плазме две основные фракции липидов представлены холестерином и триглицеридами. Холестерин (ХС) — важнейший компонент клеточных мембран, он формирует «каркас» стероидных гормонов (кортизол, альдостерон, эстрогены и андрогены) и желчных кислот. Синтезируемый в печени ХС поступает в органы и ткани и утилизируется самой печенью. Бόльшая часть ХС в составе желчных кислот оказывается в тонком кишечнике, из дистальных отделов которого абсорбируется примерно 97 % кислот с последующим возвратом в печень (так называемая энтерогепатическая циркуляция холестерина). Триглицериды (ТГ) играют важную роль в процессе переноса энергии питательных веществ в клетки. ХС и ТГ переносятся в плазме только в составе белково-липидных комплексов — липопротеинов (в состав комплексов входит простой белок — протеин).

В настоящее время существует несколько классификаций дислипидемий. Одна из них разделяет дислипидемии на виды по факторам возникновения на первичные и вторичные.

Первичные дислипидемии — нарушения липидного обмена, чаще всего связанные с генетическими отклонениями. К ним относят: обычные (полигенные) и семейные (моногенные) дислипидемии, семейную гиперхолестеринемию, семейную эндогенную гипертриглицеридемию, семейную хиломикронемию, семейную комбинированную дислипидемию.

Липопротеины различаются по размеру, плотности, количеству ХС и ТГ и составу апопротеинов (белков, локализованных на поверхности липопротеинов — лиганд рецепторов липопротеинов, кофакторов ферментов):

• хиломикроны (ХМ) — насыщенные ТГ и бедные ХС, образуются в стенке тонкого кишечника из алиментарных жиров;
• липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) — синтезируются в печени из эндогенных источников и содержат много ТГ и мало ХС. Повышение уровня ЛПОНП ассоциировано с ростом риска атерогенеза;
• липопротеины низкой плотности (ЛПНП) — холестеринсодержащий класс. Синтезируются в печени, перенося ХС к его «потребителям» — надпочечникам, печени и пр. Сегодня ЛПНП считают основной атерогенной фракцией липопротеинов и главной «мишенью» для гиполипидемических средств;
• липопротеины высокой плотности (ЛПВП) — антиатерогенный класс липопротеинов, обеспечивающий элиминацию избытка ХС из стенок артерий и тканей. ЛПВП положительно влияют на состояние эндотелия и препятствуют окислению ЛПНП.

Классификация первичных липидных нарушений была разработана еще в 1965 году американским исследователем Дональдом Фредриксоном. Она принята ВОЗ в качестве международной стандартной номенклатуры дислипидемий/гиперлипидемий и остается самой распространенной их классификацией (см. таблицу 1).

Вторичные дислипидемии — нарушения липидного обмена, развивающиеся на фоне следующих заболеваний:

• ожирение (повышение уровня ТГ, снижение ХС-ЛПВП);
• малоподвижный образ жизни (снижение уровня ХС-ЛПВП);
• сахарный диабет (повышение уровня ТГ, общего ХС);
• употребление алкоголя (повышение уровня ТГ, ХС-ЛПВП);
• гипотиреоз (повышение уровня общего ХС);
• гипертиреоз (снижение уровня общего ХС);
• нефротический синдром (повышение уровня общего ХС);
• хроническая почечная недостаточность (повышение уровня общего ХС, ТГ, снижение ЛПВП);
• цирроз печени (снижение уровня общего ХС);
• обструктивные заболевания печени (повышение уровня общего ХС);
• злокачественные новообразования (снижение уровня общего ХС);
• синдром Кушинга (повышение уровня общего ХС);
• ятрогенные поражения на фоне приема: оральных контрацептивов (повышение уровня ТГ, общего ХС), тиазидных диуретиков (повышение уровня общего ХС, ТГ), b-блокаторов (повышение уровня общего ХС, снижение ЛПВП), кортикостероидов (повышение уровня ТГ, повышение общего ХС). Значения уровня холестерина см. в таблице 2.

Лечение дислипидемий (гиперлипидемий)

Если пациент страдает ИБС и у него имеется дислипидемия, целесообразно: исключить курение, осуществлять контроль АД, принимать аспирин и по возможности проводить заместительную гормонотерапию в постменопаузе. Решение о необходимости лекарственной терапии принимается исходя из уровня ХС-ЛПНП и оценки иных факторов риска развития ИБС (включая показатели ЛПВП). Людям с низкими показателями ЛПВП без увеличения концентрации ЛПНП фармакотерапия не показана.

Залогом успешной коррекции вторичных гиперлипопротеинемий является обнаружение и терапия основного заболевания. Так, например, рациональное заместительное лечение гормонами часто нормализует содержание липидов у больных с сахарным диабетом и гипотиреозом. При индуцированной этанолом гипертриглицеридемии подобного результата помогает достичь отказ от алкоголя.

В настоящее время для лечения нарушений липидного профиля используют несколько групп препаратов. В основе их гиполипидемического эффекта лежит способность снижать содержание в плазме крови атерогенных липопротеинов (ЛП): ЛПОНП, ЛПНП и входящих в их состав липидов — ХС и ТГ. Классы гиполипидемических средств и основные показания к их назначению см. в таблице 3.

Статины

На современном этапе развития медицины основным классом липидснижающих препаратов, использующихся в лечении ИБС, являются статины, которые имеют наибольшую доказательную базу. Статины — это структурные ингибиторы фермента гидрокси-метилглутарил-коэнзим -А-редуктазы (ГМГ-КоА), регулирующего биосинтез ХС в гепатоцитах. В результате снижения внутриклеточного содержания ХС гепатоцит увеличивает количество мембранных рецепторов к ЛПНП на своей поверхности. Рецепторы связывают и выводят из кровотока атерогенные частицы ЛПНП и, таким образом, снижают концентрацию ХС в крови.

Также статины обладают сосудистыми и плейотропными эффектами. На уровне сосудистой стенки за счет уменьшения образования ХС и ЛПНП они увеличивают соотношение ЛПВП/ЛПНП, снижают включение ХС в субинтиму сосудов, способствуют стабилизации уже существующих атеросклеротических бляшек за счет уменьшения липидного ядра, а следовательно, снижают риск разрыва бляшки и тромбообразования.

Классификация ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА основана на различиях статинов как в химической структуре (ЛС, полученные путем ферментации грибов, и синтетические статины), так и по времени начала использования в клинической практике (статины I–IV поколения). Первые статины (симвастатин, правастатин и ловастатин) были выделены из культуры пенициллиновых грибов и грибов Aspergillus terrens; флувастатин (II поколение), аторвастатин (III поколение) и розувастатин (IV поколение) — синтетические препараты. Также статины различаются по своим физико-химическим и фармакологическим свойствам: симвастатин и ловастатин более липофильны; аторвастатин, розувастатин и правастатин более гидрофильны; флувастатин относительно липофилен. Эти свойства обеспечивают различную проходимость препаратов через клеточные мембраны, в частности печеночных клеток. Период полувыведения статинов не превышает 2–3 часов, за исключением аторвастатина и розувастатина, период полувыведения которых превышает 12 часов, что, вероятно, объясняет их более высокую эффективность по снижению ХС и ХС-ЛПНП.

Побочное действие: повышение уровня печеночных ферментов, реже — гепатит, миопатия и миозит, крайне редко — рабдомиолиз. Данные вещества могут вызывать головную боль, боль в животе, метеоризм, запоры, диарею, тошноту и рвоту. Методами контроля безопасности лечения является оценка активности трансаминаз и креатинфосфокиназы, которую необходимо провести до лечения, повторить через 2–3 нед., 2–3 мес. и далее каждые 6–12 мес. или чаще. Статины отменяют при стойком повышении аланин-аминотрансферазы и/или аспартат-аминотрансферазы более чем в 3 раза, при активности креатинфосфокиназы, более чем в 5 раз превышающей нормальную, или при тяжелых симптомах поражения мышц.

Фибраты

Фибраты — это производные фиброевой кислоты. Фибраты относятся к гиполипидемическим препаратам, преимущественно влияющим на обмен липопротеиновых частиц, богатых ТГ (ХМ, ЛОНП и ЛПП). Они также способствуют умеренному снижению уровня ХС-ЛНП за счет уменьшения количества мелких плотных частиц ЛНП и увеличения количества больших, менее плотных ЛНП, что повышает их «узнаваемость» рецепторами печени и улучшает катаболизм. Дериваты фиброевой кислоты способны увеличивать синтез апобелков «хорошего ХС» — апо A-I, апо А-II. Эти препараты улучшают липолиз ТГ-богатых липопротеинов посредством активации липопротеиновой и гепатической липаз. Плейотропные и гиполипидемические эффекты фибратов реализуются через активацию ядерных α-рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом (PPARα). Применение фибратов приводит к снижению уровня ТГ на 20–50 % от исходного уровня и повышению уровня ХС-ЛВП на 10–20 %.

Побочное действие: расстройства пищеварения, головная боль, головокружение, кожные высыпания, иногда мерцание предсердий, редко — угнетение кроветворения, миозит, нарушения зрения.

NB! Комбинированное назначение статинов и фибратов высокоэффективно, но имеет побочные действия (например, риск миопатии) и должно быть под постоянным контролем врача.

Эзетимиб

Эзетимиб — селективный ингибитор всасывания ХС в тонкой кишке за счет угнетения активности соответствующего транспортёра NPC1L1. Является пролекарством. После всасывания он метаболизируется до фармакологически активного эзетимиб-глюкуронида. В плазме большая часть (90 %) препарата и его метаболита связывается с белками. Выведение происходит в основном через кишечник.

Побочное действие: диспепсия, головная боль, слабость, миалгия, депрессия. Реже — реакции гиперчувствительности, токсический гепатит, токсический панкреатит. Очень редко встречаются тромбоцитопения, миопатия и рабдомиолиз.

Секвестранты желчных кислот

Механизм действия этих препаратов (нерастворимых в воде анионообменных смол, не всасывающихся в кишечнике) заключается в связывании желчных кислот в кишечнике, что препятствует их энтерогепатической циркуляции, вследствие чего печень усиливает продукцию желчных кислот с использованием ХС из собственных запасов. Активность печеночных рецепторов к ЛПНП растет, а уровень общего ХС и ХС-ЛПНП в плазме — снижается (на 6–9 и 15–25 % соответственно) с незначительным подъемом уровня ЛПВП. У некоторых пациентов иногда возрастает концентрация ТГ (компенсаторный синтез ЛПОНП), что требует осторожности в применении данных средств при наличии исходной гипертриглицеридемии. При уровне ТГ выше 400–500 мг/дл от секвестрантов следует отказаться.

Побочное действие: могут вызывать запор, реже диарею, также тошноту, рвоту. Иногда отмечают гипертриглицеридемию и недостаток витаминов А, D и К.

Никотиновая кислота

При использовании в полной терапевтической дозе (3,5–4 г в сутки) никотиновая кислота уменьшает продукцию ЛПОНП со вторичным уменьшением уровня ЛПНП (на 15–25 %) и ростом — ЛПВП (на 25–35 %). Никотиновая кислота также почти вдвое снижает уровни ТГ и липопротеина. К сожалению, 50–60 % больных не могут перенести полную дозу. Простагландин-опосредованная гиперемия кожи описывается больными как чувство «прилива», жара, часто — с кожным зудом. Эта проблема частично решается назначением 81–325 г аспирина в сутки (или иного антипростагландинового средства) и началом терапии в малых дозах (50–100 мг за ужином), которые удваиваются каждую неделю до 1,5 г в сутки. После повторной оценки липидного спектра доза делится на части и доводится до 3–4,5 г в сутки.

Рекомендуется использовать препараты никотиновой кислоты короткого действия. Пролонгированные формы (эндурацин) дороги и в меньшей степени снижают уровень ХС-ЛПНП. Никотиновая кислота может усиливать действие антигипертензивных средств с внезапным резким падением АД.

Побочное действие: часто — покраснение лица, головокружение, повышение трансаминаз, сухость кожи, зуд, диспепсические нарушения (снижение аппетита, понос, тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм). Редко — бессонница, тахикардия, периферические отёки, повышение уровня мочевой кислоты и развитие обострения подагры, гинекомастия и тяжелые поражения печени. Очень редко — удлинение протромбинового времени и снижение числа тромбоцитов.

Омега-3‑полиненасыщенные жирные кислоты

Актуальность использования омега-3‑полиненасыщенных жирных кислот (омега-3‑ПНЖК) связана с выявлением связи между крайне низким уровнем сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь) у жителей Гренландии и потреблением ими большого количества морепродуктов с высоким содержанием омега-3‑ПНЖК. В плазме крови жителей Гренландии были отмечены высокие концентрации эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот при низком содержании линолевой и арахидоновой кислот. Гиполипидемическое действие рыбьего жира заключается в подавлении синтеза ЛПОНП и ЛПНП, в улучшении их клиренса и увеличении экскреции желчи.

При применении препаратов, содержащих эйкозапентаеновую и докозагексаеновую кислоты, наиболее значительный положительный эффект наблюдается у больных при дислипидемиях IIb и V типов: уменьшается содержание ТГ, ЛПОНП и ЛПНП, повышается уровень ЛПВП. Метаболиты эйкозапентаеновой кислоты обладают также спазмолитическими и ингибирующими агрегацию тромбоцитов свойствами. Омега-3‑ПНЖК оказывают профибринолитическое действие, снижая активность ингибитора тканевого активатора плазминогена, а также уменьшают содержание фибриногена.

Побочное действие: чаще всего — нарушения пищеварения, реже — извращение вкуса, головокружение, головная боль, поражение печени, реакции гиперчувствительности, гипергликемия, очень редко — артериальная гипотензия, лейкоцитоз.