Клинический случай в Канаде: инотузумаб озогамицин может вызвать некроз костного мозга

Противоопухолевые препараты имеют довольно большой список побочных эффектов, но многие из них ещё до конца не изучены, и не описаны в литературе. Авторы опубликованной в журнале «Ланцет» статьи делятся опытом редкого осложнения от лечения инотузумабом озогамицином В-клеточного острого лимфобластного лейкоза.

Коллектив врачей из Университета Далхаузи столкнулся с тяжелым побочным эффектом от лечения противоопухолевого препарата у одной из своих пациенток. Статья «Некроз костного мозга и гипервоспаление после лечения инотузумабом озогамицином при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе» (авторы: Кертис Марку, доктор медицинских наук; Пинкеш Таккар, доктор медицинских наук; Дэвид М. Конрад, доктор философии; Аллам А. Шавва, доктор медицины; профессор Люк Ю. К. Чен, доктор медицинских наук) была опубликована 28 сентября 2024 года.

В отделение гематологии медицинского факультета (Ванкувер, Британская Колумбия, Канада) поступила пациентка 57 лет с жалобами на высокую температуру и сильную боль в спине, тазу и бёдрах, которые мучали больную полсуток.

Анамнез

Из анамнеза стало известно, что сутками ранее больной ввели первую дозу инотузумаба озогамицина в количестве 0,8 мг/м2 внутривенно для терапии первичного рефрактерного В-клеточного острого лимфобластного лейкоза. Два месяца назад у женщины была выявлена пневмония, анемия, тромбоцитопения и циркулирующие В-лимфобласты в периферической крови. Диагноз «В-лимфобластный лейкоз с отрицательной филадельфийской хромосомой и низкой гиподиплоидией» подтвердили с помощью биопсии.

Больную лечили по модифицированному протоколу Консорциума по лечению острого лимфобластного лейкоза Института рака Дана-Фарбер, при этом убрав из курса терапии пегаспаргазу. Использовался именно инотузумаб озогамицин, потому что в костном мозге после индукционной терапии были выявлены резистентные к лечению клетки опухоли.

Сопутствующим заболеванием пациентки был гипотиреоз, по поводу которого она принимала:

• левотироксин 75 мкг в сутки;
• циталопрам 20 мг в день;
• валацикловир 500 мг в сутки.

Осмотр и обследование при поступлении

Во время первичного осмотра больная жаловалась на дискомфорт, вызванный болями в костях. Однако жизненные показатели и физикальный осмотр не указывали на конкретную болезнь. Температура тела также была в норме.

Из лабораторных исследований стало известно, что:

• число лейкоцитов в крови было 2,37×109 на литр (при норме 4,5–11,0);
• концентрация гемоглобина — 93 г/л (нормальный диапазон 120–160);
• количество тромбоцитов — 117×109 на литр (норма 150–400);
• С-реактивного белка (СРБ) — 59 мг/л (нормальная концентрация <5);
• D-димера — 29 196 нг/мл (норма <500);
• ферритина — 20 498 мкг/л (нормальный диапазон 6,5–204);
• лактатдегидрогеназы (ЛДГ) — 5 435 Ед/л (при норме <230);
• мазок крови был лейкоэритробластным.

Другие ферментные показатели печени были немного повышены, уровень фибриногена оказался нормальным. Компьютерная томография поясничного отдела позвоночника не выявила патологии.

В течение первых двух суток нахождения больной в отделении некоторые лабораторные показатели изменились:

• уровень С-реактивного белка вырос до 359 мг/л;
• ферритина — до 105 204 мкг/л;
• ЛДГ — до >7325 ед/л.

Анализы крови и тесты на вирусную нагрузку цитомегаловируса и вируса Эпштейна-Барр были отрицательными.

В результате была проведена трепанобиопсия, после которой был получен сухой аспират костного мозга. Однако гистологическое исследование взятого образца показало обширный некроз без наличия кроветворной ткани, появление которого было довольно странным, так как при пункции 18 дней назад обнаружили гиперклеточную структуру костного мозга на 90 % (нормоклеточный — при показателе 30–70 %) с 80 % В-лимфобластов.

Лечение

В связи с полученными данными больной было назначено лечение дексаметазоном и тоцилизумабом. Далее врачи провели терапию препаратом, с действующим веществом анакинра, что дало возможность снизить болевой синдром у пациентки и нормализовать показатели острой фазы воспаления.

Врачи продолжили терапию острого лимфобластного лейкоза уже комплексом препаратов:

• гиперфракционированного циклофосфамида;
• винкристина;
• доксорубицина;
• дексаметазона с корректировкой дозы.

Спустя 23 дня химиотерапевтического лечения показатели лейкоцитов и тромбоцитов пришли в норму, однако оставалась умеренная анемия. Биопсия костного мозга по‑прежнему показывала признаки некроза, но отсутствовали признаки острого лимфобластного лейкоза В-клеток.

Препараты и их побочные эффекты

По мнению авторов на сегодняшний день известно, что:

• инотузумаб озогамицин (антитело к CD22, конъюгированное с токсином калихеамицином), действительно помогает при рецидивирующем В-клеточном остром лимфобластном лейкозе, при том, что известными побочными эффектами этого ЛС считаются миелосупрессия и гепатотоксичность;
• терапия Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR), нацеленным на CD22, у пациентов с В-клеточным острым лимфобластным лейкозом способна вызвать проявления, похожие на гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — признанный вариант синдрома высвобождения цитокинов и признак гипервоспаления;
• блинатумомаб и митоксантрон, этопозид и цитарабин в средних дозах могут привести к некрозу костного мозга, что было описано в литературных источниках.

Симптомы побочных эффектов при использовании противоопухолевых препаратов можно распознать по клинике:

Однако авторы уверены, что побочный эффект в виде некроза костного мозга при лечении инотузумабом озогамицином зарегистрирован не был. Поэтому врачи охотно делятся своим клиническим опытом по поводу редкого побочного эффекта этого ЛС при лечении В-клеточного острого лимфобластного лейкоза. Авторы рекомендуют начать лечение, как только обнаружились первые признаки гипервоспаления и симптомов некроза костного мозга. Главным этапом терапии является отмена самого препарата, вызвавшего побочную реакцию, с последующей заменой ЛС на более эффективную и безопасную схему лечения.

Ранее КС писал о редком осложнении катетерной абляции.