Тройная схема для гипертоников с абдоминальным ожирением

Артериальная гипертензия (АГ) является ключевым фактором поражения сердечно-сосудистой системы, ведущей причиной смертности, связанной с болезнями системы кровообращения [1, 2]. Полякова Е. А. и Халимов Ю. Ш. в своей статье «Тройная фиксированная комбинация амлодипина, индапамида и периндоприла при артериальной гипертензии у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и абдоминальным ожирением» оценивают эффективность и влияние на метаболические показатели подобной терапии на примере открытого клинического исследования.

Между уровнем артериального давления (АД) и риском сердечно-сосудистых заболеваний существует прямая связь. В Российской Федерации высокая распространённость АГ наблюдается во всех возрастных группах, ею страдает каждый третий взрослый человек, и на неё приходится почти 10 % всех смертей [2]. Распространённость АГ среди трудоспособного населения составляет 41,7 % [2, 3], что усугубляется низкой осведомлённостью о скрининге, диагностике и возможном лечении для достижения адекватного контроля АД [3–5]. Установлено двукратное увеличение риска инсульта и ишемической болезни сердца (ИБС) при увеличении систолического АД (САД) на 20 мм рт. ст. и диастолического АД (ДАД) на 10 мм рт. ст. соответственно, что переводит пациентов в категорию очень высокого сердечно-сосудистого риска (ССР) [6]. Значимый вклад в общий ССР и поддержание высокого АД вносит сопутствующее ожирение, эпидемия которого регистрируется в последние годы [3, 4]. Дисбаланс метаболической активности избыточных жировых депо сопровождается негативными нейрогуморальными эффектами на сердечно-сосудистую систему, повышая риск развития и прогрессирования ИБС [7]. Контроль АД у таких пациентов продолжает оставаться проблемой, учитывая сопутствующие ожирению дислипидемию, гиперурикемию, нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет, которые можно объединить понятием «метаболический синдром» [3, 4].

Авторы отмечают, что, в связи с ростом распространённости абдоминального ожирения (АО) и АГ среди трудоспособного населения РФ, актуальным остаётся поиск эффективных схем лечения АГ у коморбидных пациентов [3, 5]. Своевременное выявление и лечение необходимы для достижения контроля над АГ и снижения долгосрочного риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности от всех причин [3].

Более двух третей пациентов с АГ нуждаются в лечении как минимум двумя и не менее четверти пациентов — тремя антигипертензивными препаратами из разных классов для достижения целевого уровня АД [8]. Комбинированная терапия в виде фиксированных комбинаций (ФК) является приоритетной, так как даёт более выраженное и стойкое снижение АД, а также лучше переносится пациентами [5, 6]. Пациентам с ИБС, не достигшим целевого АД на фоне двойной комбинированной терапии в течение 2–4 недель, отечественные клинические рекомендации по АГ у взрослых указывают на необходимость назначения тройной комбинации [5].

Полякова Е. А., Халимов Ю. Ш. приводят данные предпринятого открытого клинического наблюдательного исследования по оценке эффективности и влияния на метаболические показатели ФК амлодипин/индапамид/периндоприл у пациентов с АГ и стабильной ИБС в сочетании с АО, у которых не наблюдали адекватного ответа на двойную антигипертензивную терапию.

Исследование включало двухнедельную фазу скрининга для получения всей необходимой информации о пациенте и 24‑недельную фазу лечения. В исследование было включено 68 пациентов в возрасте от 42 до 64 лет, из них 38 (55,9 %) мужчин, завершили исследование 67 пациентов (один отказался от наблюдения в связи со сменой места жительства).

Средний возраст обследованных составил 51 (47; 60) год, индекс массы тела 27,3 (23,9; 32,2) кг/м², окружность талии у мужчин и у женщин была 101,8 (92,0; 112,1) см и 94,1 (82,0; 104,6) см соответственно. На момент включения в исследование у всех пациентов диагностирована стабильная ИБС. Исследуемые группы были однородными по исходным характеристикам.

Критериями включения были: наличие стабильной ИБС, АО и неконтролируемой АГ по данным офисного измерения (среднее САД ≥140 мм рт. ст. и среднее ДАД ≥90 мм рт. ст.), не сумевшие достичь снижения АД <140/90 мм рт. ст., несмотря на лечение двумя препаратами: иАПФ и диуретиком (из группы тиазидных и тиазидоподобных) не менее 4 недель до включения в исследование. Все пациенты в течение всего исследования и не менее 3 месяцев до включения регулярно получали сопутствующую антиишемическую терапию антиагрегантом, бета-адреноблокатором и ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в соответствии с действующими отечественными рекомендациями [9]. Также всем пациентам были даны инструкции по немедикаментозной коррекции образа жизни.

Критериями невключения в исследование были: злокачественная АГ, гипертонический криз, вторичный характер АО и АГ, нестабильное течение ИБС, хроническая сердечная недостаточность с промежуточной и низкой фракцией выброса левого желудочка ниже II функционального класса (NYHA), выраженная брадикардия, значимые нарушения ритма сердца и проводимости, инсульт в анамнезе, злокачественное новообразование в анамнезе, хроническая обструктивная болезнь лёгких, хроническая болезнь почек со скоростью клубочковой фильтрации <60 мл/ мин/1,73 м², системное заболевание соединительной ткани, острая ревматическая лихорадка, тяжёлая патология печени, инфекционный эндокардит, гипотиреоз и гипертиреоз, органические заболевания головного мозга, непереносимость компонентов лекарственной терапии, предшествующая терапия амлодипином, алкоголизм, наркомания.

Комплаентность оценивали на каждом визите: на 12, 16, 20, и 24 неделе путём оценки дневника пациента. Все пациенты следовали рекомендациям по терапии и соблюдали режим лечения с комплаентностью не менее чем 90 % на протяжении всего наблюдения.

В исследовании пациенты получали одну из следующих дозировок ФК амлодипин/индапамид/периндоприл в течение 24 недель: 1 группа (n=34) — 10/2,5/10 мг и 2 группа (n=34) — 5/1,25/5 мг по одной таблетке ежедневно. Если пациент в предшествующей двойной комбинированной терапии получал максимальные дозы иАПФ с диуретиком (из группы тиазидных и тиазидоподобных), его распределяли в 1 группу, если же предшествующая двойная комбинация проводилась иАПФ и диуретиком в средних дозах, то распределение проводили во 2 группу.

Первичной конечной точкой была оценка эффективности изменения средних значений офисного САД и ДАД в положении сидя к 24 неделе наблюдения по сравнению с исходным уровнем. Вторичные конечные точки эффективности включали долю пациентов, достигших целевых средних офисных значений САД и ДАД для данной категории пациентов с АГ и сопутствующей ИБС в положении сидя: 121–130 мм рт. ст. и 70–79 мм рт. ст. соответственно, на 12, 16, 20 и 24 неделе. Также в качестве вторичной конечной точки эффективности оценивали долю пациентов, достигших средних значений САД и ДАД <140 мм рт. ст. и <90 мм рт. ст.

В 1 группе снижение среднего САД к 24 неделе наблюдения было значимым (126±9 мм рт. ст.) по сравнению с исходным уровнем (159±11 мм рт. ст.) (p<0,0001), также как и снижение среднего ДАД (76±6 мм рт. ст.) по сравнению с исходным уровнем (96±8 мм рт. ст.) (p<0,0001).

Во 2 группе снижение среднего САД к 24 неделе наблюдения также было значимым (132±7 мм рт. ст.) по сравнению с исходным уровнем (161±12 мм рт. ст.) (p<0,0001), наряду со снижением среднего ДАД (84±5 мм рт. ст.) по сравнению с исходным уровнем (95±5 мм рт. ст.) (p<0,0001).

В 1 группе доля пациентов, ответивших на лечение снижением среднего САД <140 мм рт. ст., на 12, 16, 20 и 24 неделе составила 72,08 %, 75,16 %, 78,93 % и 86,01 % соответственно, наряду с ответом среднего ДАД <90 мм рт. ст. к 12, 16, 20 и 24 неделе, снижение которого составило 70,11 %, 71,39 %, 76,89 % и 83,15 % соответственно.

Во 2 группе доля пациентов, ответивших на лечение снижением среднего САД <140 мм рт. ст., на 12, 16, 20 и 24 неделе составила 62,07 %, 65,18 %, 70,54 % и 73,70 % соответственно, наряду с ответом среднего ДАД <90 мм рт. ст. к 12, 16, 20 и 24 неделе, снижение которого составило 56,62 %, 76,10 %, 76,77 % и 78,96 % соответственно.

В соответствии с действующими отечественными клиническими рекомендациями, целевым уровнем АД для пациентов с АГ и сопутствующей ИБС в возрасте 18–69 лет, т. е. очень высокого ССР, является диапазон САД 120–130 мм рт. ст. и диастолического 70–79 мм рт. ст., доля пациентов, достигших к 24 неделе таких показателей САД и ДАД, были в 1 группе 80,16 % и 79,28 % соответственно; во 2 группе 65,32 % и 70,06 % соответственно.

Нежелательные реакции на фоне проводимой терапии были зарегистрированы у 2 (5,88 %) пациентов в 1 группе и у 2 (6,06 %) пациентов во 2 группе. У пациентов из 1 группы это были: пастозность голеней слабой интенсивности, не требующая отмены лечения и назначения дополнительной терапии, у второго пациента — назофарингит слабой интенсивности, не требующим отмены лечения. У пациентов из 2 группы также зарегистрировано 2 нежелательных явления — оба слабой интенсивности, не связанные с приёмом изучаемых ФК препаратов, не требовавших отмены лечения и назначения дополнительной терапии. В одном случае это был пульпит 26 зуба, в другом — вывих правого плечевого сустава.

Назначение ФК амлодипин/индапамид/периндоприл, независимо от дозы, сопровождалось не только метаболической нейтральностью в отношении углеводного, липидного и пуринового обменов, снижением признаков хронического воспаления, но и ассоциировалось со снижением концентрации лептина в сыворотке крови, повышением чувствительности тканей к лептину. Наряду со снижением концентрации лептина сыворотки крови установлено снижение содержания белка лептина в подкожной жировой ткани. Также в обеих исследованных группах показано уменьшение размера адипоцитов подкожной жировой ткани.

По данных эхокардиографических показателей сердца и сосудов в динамике, в обеих исследуемых группах выявлено значимое снижение индекса массы миокарда левого желудочка и уменьшение индекса объёма левого предсердия к 24 неделе, по сравнению с исходным уровнем.

Авторы отмечают, что высокая антигипертензивная эффективность ФК амлодипин/индапамид/периндоприл ассоциируется с высокой комплаентностью пациентов к установленному режиму лечения. К 24 неделе лечения большинством пациентов были достигнуты терапевтические цели лечения не только в достижении уровня средних САД <140 мм рт. ст. и ДАД <90 мм рт. ст. Клинически значимым результатом стало достижение целевых показателей АД для категории пациентов с АГ и сопутствующей ИБС, т. е. САД 120 130 мм рт. ст. и ДАД 70–79 мм рт. ст., что в течение периода наблюдения сопровождалось отсутствием нежелательных явлений.

Комбинация двух и более антигипертензивных препаратов является решением проблемы адекватного контроля АД и снижения ССР [3, 9]. В российских клинических рекомендациях по АГ у взрослых рекомендовано применение более одного антигипертензивного препарата для контроля АД у таких пациентов, а для улучшения соблюдения режима лечения рекомендуется комбинированная терапия, преимущественно в виде  в одной таблетке. Несколько метаанализов привели к выводу о том, что применение ФК препаратов обеспечивает достаточную эффективность, переносимость и высокую приверженность лечению [5]. Тройная комбинированная терапия на сегодняшний день продолжает изучаться, что особенно актуально у пациентов, которые недостаточно отвечают на двойную комбинацию препаратов.

Учитывая потенциальные преимущества ФК при лечении АГ, особенно у коморбидного пациента, Полякова Е. А., Халимов Ю. Ш. отмечают, что разумно рассмотреть возможность их использования в самом начале терапии для достижения лучших результатов лечения пациентов. В текущем исследовании применение ФК амлодипина, периндоприла А и индапамида у пациентов с АГ и стабильной ИБС в сочетании с АО обеспечило адекватный контроль АД, которого невозможно было достичь с помощью двойной комбинации антигипертензивных препаратов.

Другие преимущества ФК включают улучшение соблюдения режима лечения и приверженности, уменьшение количества принимаемых пациентом препаратов, а, следовательно, уменьшение количества побочных эффектов по сравнению с однократными дозами [6, 10]. Назначение данной ФК в различных дозировках сопровождалось не только метаболической нейтральностью в отношении углеводного, липидного, пуринового обменов, отсутствия влияния на уровень калия крови, но и снижением выраженности хронического воспаления. Помимо стойкого антигипертензивного эффекта впервые были получены данные об улучшении показателей жировой ткани в виде повышения чувствительности тканей к лептину, снижении концентрации лептина в сыворотке крови и подкожной жировой ткани, а также уменьшении размера адипоцитов подкожной жировой клетчатки. Стойкий антигипертензивный и положительный метаболический эффекты, выявленные при наблюдении за пациентами с АГ и стабильной ИБС в сочетании с АО, нашли отражение в уменьшении индекса массы миокарда левого желудочка, что в данной категории больных является клинически значимым и снижает общую потребность миокарда в кислороде [11]. Снижение нагрузки давлением на фоне эффективной антигипертензивной терапии на протяжении исследования привело к уменьшению индекса объёма левого предсердия, что также крайне важно для категории пациентов высокого ССР, учитывая высокую вероятность развития у них наджелудочковых аритмий, включая фибрилляцию предсердий [12].

В представленном исследовании впервые установлено значимое снижение лептинорезистентности на фоне проводимой терапии, что расширяет сведения о патогенетических особенностях терапии и повышает значимость применения ФК амлодипина, индапамида и периндоприла у пациентов с АГ и стабильной ИБС в сочетании с АО, учитывая влияние комбинации на традиционные и нетрадиционные факторы ССР.

Таким образом, терапия ФК амлодипин/индапамид/периндоприл в дозировках 5/1,25/5 мг и 10/2,5/10 мг соответственно, у пациентов с неконтролируемой АГ и стабильной ИБС в сочетании с АО способствует контролю АД у большинства пациентов. Результаты, полученные в исследовании, были достигнуты при переводе пациентов с двойной комбинированной антигипертензивной терапии иАПФ и диуретиком (из группы тиазидных и тиазидоподобных), получаемой не менее четырёх недель, на тройную ФК амлодипин/индапамид/периндоприл.

Было доказано, что терапия ФК амлодипин/индапамид/периндоприл в течение 24 недель отличается метаболической нейтральностью в отношении углеводного, липидного и пуринового обменов, снижает хроническое воспаление и концентрацию лептина в сыворотке крови и подкожной жировой ткани, а также повышает чувствительность тканей к лептину, наряду с уменьшением размера адипоцитов подкожной жировой клетчатки. А также достижение контроля АД на фоне терапии ФК амлодипин/индапамид/периндоприл улучшает структурные показатели сердца в виде снижения индекса массы миокарда левого желудочка и уменьшения индекса объёма левого предсердия.