18+

Сердце диктует дозировку

Сердце диктует дозировку

Сердце диктует дозировку

Влияние сердечной недостаточности на фармакокинетику 42 лекарственных препаратов — обзор научных публикаций

Средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний принадлежат к одному из крупнейших классов лекарственных препаратов (ЛП) и занимают существенную долю в продажах на розничном фармацевтическом рынке. Однако применение любых препаратов связано с риском возникновения нежелательных реакций, включая лекарственно-индуцированные заболевания, и ЛП для терапии патологий сердечно-сосудистой системы — не исключение. Вероятность побочных явлений увеличивает наличие у человека хронической сердечной недостаточности (ХСН), которая может изменить фармакокинетику и фармакодинамику лекарственного средства. Чтобы грамотно проконсультировать посетителя с ХСН, первостольникам необходимо знать о потенциальных рисках приёма различных ЛП. Людям с сердечно-сосудистыми заболеваниями врач должен определить особый режим дозирования конкретного средства. Именно об этих аспектах и идёт речь в научной статье, опубликованной в прошлом году в журнале «Качественная клиническая практика» [1] — представляем вам её краткий обзор.

Ранее мы уже публиковали обзор первой части статьи «Сердечная недостаточность как фактор риска развития нежелательных реакций». Вторая часть этой научной работы была опубликована в № 4 журнала «Качественная клиническая практика» за 2021 год. Авторы — А. П. Переверзев и О. Д Остроумова. Предлагаем вашему вниманию результаты анализа большого количества научных источников, проведённого российскими учёными.

Цель обзора

Цель обзора — информирование специалистов здравоохранения о том, как может изменяться фармакокинетика конкретных лекарственных препаратов, назначаемых людям с ХСН. По замыслу авторов работы, это может способствовать снижению риска возникновения нежелательных реакций благодаря подбору индивидуальной дозы или режима дозирования, и в итоге приведёт к улучшению качества жизни пациентов с сердечной недостаточностью.

Материалы

А. П. Переверзев и О. Д Остроумова собрали, проанализировали и систематизировали данные научной литературы, в которой содержатся сведения об изменениях фармакокинетических параметров у пациентов с хронической сердечной недостаточностью при приёме конкретных ЛП.

Авторы большинства рассмотренных ими работ использовали классификацию сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации сердца (New York Heart Association Functional Classification, NYHA). NYHA делит пациентов с СН в соответствии с уровнем физической активности на четыре группы: так, в первую входят люди без ограничений физической активности, а в четвёртую — люди с СН, которым любая активность причиняет дискомфорт [2].

Почти все рассматриваемые в литературных источниках пациенты имели фракцию выброса левого желудочка 40–45 %. Из исследований были исключены люди с сопутствующими заболеваниями, которые могли оказать влияние на фармакокинетику препаратов.

Сокращения

Приведём основные сокращения, которые будем использовать далее:

  • Cl — клиренс;
  • Cmax — максимальная концентрация в сыворотке крови;
  • T1/2 — период полувыведения;
  • Tmax — время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови;
  • Vd — объём распределения;
  • AUC — площадь под кривой.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)

ИАПФ — основная группа лекарственных средств для терапии ХСН.

Главные характеристики иАПФ:

  • продолжительный эффект — около суток (исключение — каптоприл);
  • быстрое начало действия — примерно через час после приёма;
  • иАПФ — пролекарства, которые метаболизируются до активных метаболитов (исключения — каптоприл и лизиноприл).

Каптоприл — ЛП из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Согласно некоторым исследованиям, Tmax и T1/2 каптоприла более длительные для пациентов с сердечной недостаточностью, чем для людей без СН [3].

Эналаприл — пролекарство, метаболизирующееся до активного метаболита эналаприлата. У пациентов с СН T1/2 был более продолжительным по сравнению с людьми с артериальной гипертензией (для эналаприла и эналаприлата). Cl эналаприла был ниже, чем у людей с артериальной гипертензией. Показатель AUC эналаприла непропорционально увеличен [4].

Фозиноприл — пролекарство, которое метаболизируется до активного метаболита фозиноприлата. У пациентов с СН T1/2, AUC и Cmax были выше, чем у людей без этого заболевания, а Cl — ниже [5].

Лизиноприл — АПФ пролонгированного действия. При сердечной недостаточности показатели Cl препарата ниже, если сравнивать с людьми без этой болезни [6].

Периндоприл — неактивное пролекарство, которое становится активным метаболитом (периндоприлат). Согласно исследованиям, у людей с СН средние значения Cmax и AUC, а также значения Tmax и Т1/2 выше, чем у людей без рассматриваемого заболевания (для периндоприла и метаболита) [7].

Хинаприл — пролекарство, после всасывания превращается в хинаприлат. Согласно некоторым данным, у пациентов с сердечной недостаточностью AUC выше, чем у людей без данного заболевания [8].

Рамиприл — пролекарство, которое практически целиком превращается в рамиприлат. У пациентов с СН значения Cmax и AUC увеличены по сравнению показателями людей, не страдающих сердечной недостаточностью [9].

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА)

БРА — относительно новая группа ЛП для терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

Кандесартан — пролекарство, полностью метаболизируется до кандесартана. По данным исследований, фармакокинетика ЛП не зависит от нетяжелой СН (если у пациентов нет нарушения функции почек) [10, 11].

Лозартан — препарат, который метаболизируется до 5‑карбоновой кислоты E3174. Согласно экспериментам, средние значения Cl и значения AUC для препарата и метаболита у пациентов с СН ниже, чем у людей без сердечной недостаточности [12].

Валсартан — ЛП без активных метаболитов. По мнению учёных, фармакокинетика валсартана у пациентов с СН схожа с фармакокинетикой лекарства здоровых людей [13].

β-адреноблокаторы

Это группа ЛП, которые блокируют β-адренорецепторы и могут использоваться при лечении СН.

Бисопролол — селективный β1‑адреноблокатор. Наблюдается снижение Cl при использовании препарата людьми с сердечной недостаточностью по сравнению с людьми без СН [14].

Карведилол — неселективный β-адреноблокатор с α-адреноблокирующим эффектом. Одно из проведённых исследований сравнивало пациентов, отнесённых к разным группам по NYHA. Так, AUC и Cmax у пациентов с СН IV класса выше, чем у пациентов из группы III [15]. В ходе другого эксперимента было продемонстрировано, что активность метаболизма препарата у людей с СН уменьшается [16]. Согласно ещё одному исследованию, Cl карведилола у пациентов с СН и определёнными генотипами CYP2D6 снижался [17].

Метопролол — избирательный (кардиоселективный) β1‑адреноблокатор. Исследователи не обнаружили различий в фармакокинетике лекарственного средства, которые бы были статистически значимыми, у людей с сердечной недостаточностью и без неё, кроме более короткого Т1/2 при СН [18].

Небиволол — кардиоселективный β-адреноблокатор, который относится к IV поколению и отличается вазодилатирующими свойствами. Авторы обзора предполагают, что у людей, принимающих небиволол, может быть увеличен риск развития побочных эффектов, таких, как брадикардия, а также передозировки. Исследований фармакокинетики препарата у людей с СН на момент выхода работы не было.

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР)

АМКР — препараты, которые широко применяются для лечения множества заболеваний, включая хроническую сердечную недостаточность. Сегодня в России эти ЛП представлены эплереноном и спиронолактоном.

Спиронолактон — неселективный конкурентный антагонист минералокортикоидных рецепторов. Авторы обзора не обнаружили исследований, посвящённых изменениям фармакокинетики ЛП при СН, однако, по их мнению, такие изменения маловероятны.

Эплеренон — селективный блокатор минералокортикоидных рецепторов, имеющий ограниченную перекрёстную реактивность для андрогенных и прогестероновых рецепторов. Согласно некоторым данным, при СН значения AUC и Cmax выше, чем у людей без этого заболевания [19].

Диуретики

Диуретики — это ЛП, которые замедляют реабсорбцию воды и солей в канальцах почек и повышают их выведение во время мочеиспускания. Препараты используются при симптомах ХСН.

Фуросемид — петлевой диуретик, который часто применяется при лечении СН. Согласно одному из исследований, Cl и Т1/2 практически не зависят от наличия СН [20–22]. По данным другого эксперимента, при декомпенсированной сердечной недостаточности абсорбция препарата более неустойчивая и медленная по сравнению с людьми без указанного заболевания [23].

Торасемид — петлевой диуретик, назначаемый при сердечной недостаточности. По данным, полученным в ходе эксперимента, Cl и Т1/2 почти не зависят от наличия СН [20–22]. Авторы другой работы также пришли к выводу о том, что фармакокинетика препарата у людей с СН и без СН практически не отличается, за исключением различий в значениях Т1/2 и AUC [24].

Гидрохлоротиазид — тиазидный диуретик «средней силы». При наличии сердечной недостаточности может уменьшаться абсорбция из желудочно-кишечного тракта, а также почечный клиренс [25, 26].

Сердечные гликозиды (дигоксин)

Дигоксин — кардиотонический и антиаритмический препарат, сердечный гликозид. Авторы обзора делают вывод, что данные о влиянии СН на фармакокинетические параметры препарата противоречивы. В этой связи, вероятно, что если у человека диагностирована СН, дозу препарата не нужно корректировать (причина для возможного уменьшения — нарушение работы почек). Необходимо постоянно отслеживать концентрацию препарата в крови.

Влияние сердечной недостаточности на фармакокинетику других ЛП для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы

Авторы обзора также приводят данные о возможных изменениях фармакокинетики некоторых других средств для терапии сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СН:

  • цибензолин, ибутилид, дизопирамид — статистически значимых различий не выявлено;
  • лидокаин, прокаинамид, мексилетин — данные о фармакокинетике ЛП противоречивы, в ряде исследований статистически значимых изменений обнаружено не было;
  • хинидин — увеличение Tmax, уменьшение Vd и Cl;
  • никорандил — увеличение Vd и Cl;
  • изосорбида-5‑мононитрат — уменьшение Cmax, возрастание Tmax и Т1/2;
  • нифедипин, бозентан — фармакокинетика не изменяется;
  • изосорбида динитрат — существенных изменений биодоступности и Сl не выявлено;
  • эноксимон — уменьшение Сl и более продолжительное Т1/2;
  • изопреналин — снижение Cl;
  • адреналин, норадреналин — снижение Cl, увеличение стационарных концентраций;
  • левосимендан — фармакокинетика без значительных изменений.

Влияние сердечной недостаточности на фармакокинетику ЛП для лечения других органов и систем

По данным литературы, у пациентов с СН были отмечены следующие изменения фармакокинетики различных ЛП:

  • теофиллин — снижение Cl и увеличение T1/2;
  • толваптан — снижение Vd и Cl;
  • дабигатран — снижение Cl и увеличение AUC;
  • кониваптан, дарбэпоэтин α — без статистически значимых изменений.

Заключение

Авторы обзора обобщили данные исследований фармакокинетики ЛП у людей с сердечной недостаточностью. Согласно научным источникам, при ХСН возможно изменение фармакокинетики многих препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Учёные пришли к выводу, что с целью повышения качества жизни таких людей и снижения вероятности развития нежелательных реакций, специалисты должны учитывать особенности фармакокинетики препаратов у пациентов с ХСН и в соответствии с этим подбирать дозы и режим дозирования индивидуально.

Источники

  1. Переверзев А. П., Остроумова О. Д. Сердечная недостаточность как фактор риска развития нежелательных реакций. Часть 2: Изменение фармакокинетики отдельных лекарственных средств // Качественная клиническая практика. — 2021. — № 4.
  2. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации «Хроническая сердечная недостаточность», 2020.
  3. Nishida M, Matsuo H, Sano H, Obata H, Yasuda H. Effect of captopril on congestive heart failure. Jpn Circ J. 1990;54(12):1497–502.
  4. Schwartz JB, Taylor A, Abernethy D et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of enalapril in patients with congestive heart failure and patients with hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 1985;7(4):767–76.
  5. Kostis JB, Garland WT, Delaney C et al. Fosinopril: pharmacokinetics and pharmacodynamics in congestive heart failure. Clin Pharmacol Ther. 1995;58(6):660–5.
  6. Gautam PC, Vargas E, Lye M. Pharmacokinetics of lisinopril (MK521) in healthy young and elderly subjects and in elderly patients with cardiac failure. J Pharm Pharmacol. 1987;39(11):929–31.
  7. Bellissant E, Giudicelli JF. Pharmacokinetic-pharmacodynamic model for perindoprilat regional haemodynamic effects in healthy volunteers and in congestive heart failure patients. Br J Clin Pharmacol. 2001;52(1):25-33.
  8. Squire IB, Macfadyen RJ, Lees KR et al. Haemodynamic response and pharmacokinetics after the first dose of quinapril in patients with congestive heart failure. Br J Clin Pharmacol.
  9. Kondo K, Ohashi K, Saruta T et al. Tolerability, pharmacodynamics and -kinetics of Hoe 498 after multiple administration of 5 mg for 15 days in healthy male subjects. Jpn Pharmacol Ther. 1986;14(2):803–23.
  10. Anpo Y, Mori S, Yokoi H et al. Pharmacokinetics of candesartan cilexetil (TCV-116) in patients with chronic heart failure. J N Remedies Clin. 1996;45(9):1662–8.
  11.  Aoi W. Pharmacokinetics study of angiotensin II receptor antagonist (TCV-116) in elderly patients in hypertension [in Japanese]. Rinsho Iyaku. 1996;12(11):2429–41.
  12. Lo MW, Toh J, Emmert SE et al. Pharmacokinetics of intravenous and oral losartan in patients with heart failure. J Clin Pharmacol. 1998;38(6):525–32.
  13. Prasad PP, Yeh CM, Gurrieri P et al. Pharmacokinetics of multiple doses of valsartan in patients with heart failure. J Cardiovasc Pharmacol. 2002;40(5):801–7.
  14. Nikolic VN, Jevtovic-Stoimenov T, Velickovic-Radovanovic R, et al. Population pharmacokinetics of bisoprolol in patients with chronic heart failure. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69(4):859–65.
  15. Tenero D, Boike S, Boyle D, et al. Steady-state pharmacokinetics of carvedilol and its enantiomers in patients with congestive heart failure. J Clin Pharmacol. 2000;40(8):844–53.
  16. Horiuchi I, Nozawa T, Fujii N, et al. Pharmacokinetics of R- and S-Carvedilol in routinely treated Japanese patients with heart failure. Biol Pharm Bull. 2008;31(5):976–80.
  17. Saito M, Kawana J, Ohno T, et al. Population pharmacokinetics of Rand S-carvedilol in Japanese patients with chronic heart failure. Biol Pharm Bull. 2010;33(8):1378–84.
  18. Laer S, Mir TS, Behn F, et al. Carvedilol therapy in pediatric patients with congestive heart failure: a study investigating clinical and pharmacokinetic parameters. Am Heart J. 2002;143(5):916–22.
  19. Pitt B, Zannad F. Eplerenone: is it time to add this drug to current heart failure therapy? Ther Adv Chronic Dis. 2012;3(1):5–9.
  20. Williams PE, Brown AN, Rajaguru S, et al. The pharmacokinetics and bioavailability of cilazapril in normal man. Br J Clin Pharmacol. 1989;27 Suppl 2(Suppl 2):181S–188S.
  21.  Wargo KA, Banta WM. A comprehensive review of the loop diuretics: should furosemide be first line? Ann Pharmacother. 2009;43(11):1836-47. https://doi.org/10.1345/aph.1M177.
  22. Applefeld MM, Adir J, Crouthamel WG, Roffman DS. Digoxin pharmacokinetics in congestive heart failure. J Clin Pharmacol. 1981;21(2):114–20.
  23. Vasko MR, Cartwright DB, Knochel JP, et al. Furosemide absorption altered in decompensated congestive heart failure. Ann Intern Med. 1985;102(3):314–8.
  24. Vargo DL, Kramer WG, Black PK, et al. Bioavailability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of torsemide and furosemide in patients with congestive heart failure. Clin Pharmacol Ther. 1995;57(6):601–9.
  25. Andreasen F, Mikkelsen E. Distribution, elimination and effect of furosemide in normal subjects and in patients with heart failure. Eur J Clin Pharmacol. 1977;12(1):15–22.
  26. Beermann B, Groschinsky-Grind M. Pharmacokinetics of hydrochlorothiazide in patients with congestive heart failure. Br J Clinl Pharmacol. 1979;7(6):579–83.

2059 просмотров

Поделиться ссылкой с друзьями ВКонтакте Одноклассники

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.
Читайте по теме