Влияние сердечной недостаточности на фармакокинетику

Приём лекарственных препаратов (ЛП) связан с риском возникновения нежелательных реакций со стороны разных органов и их систем и может привести к развитию лекарственно-индуцированных заболеваний. Среди причин, которые повышают вероятность появления осложнений лекарственной терапии, стоит особо отметить сердечную недостаточность (СН). Сердечная недостаточность может влиять как на фармакокинетику, так и на фармакодинамику ЛП. В 2021 году коллектив российских учёных во плаве с А. П. Переверзевым и О. Д Остроумовой опубликовал в журнале «Качественная клиническая практика» обзор актуальных научных публикаций под названием «Сердечная недостаточность как фактор риска развития нежелательных реакций. Часть I: потенциальные изменения фармакокинетики» [1]. Мы представляем нашим читателям краткий конспект этой работы — надеемся, что он будет полезен вам в вашей профессиональной деятельности.

Цель обзора

Авторы определяют цель обзора как «информирование специалистов здравоохранения» о возможных изменениях фармакокинетики и фармакодинамики тех препаратов, которые, согласно клиническим рекомендациям, чаще всего применяются для терапии хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Материалы

Учёные провели анализ литературных источников и баз данных, в которых содержатся сведения о различных изменениях фармакокинетических параметров у людей с ХСН.

В большинстве литературных источников за основу взята классификация сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации сердца (New York Heart Association Functional Classification, NYHA) [2].

СН и основные классы ЛП

Сердечная недостаточность — прогрессирующее заболевание сердечно-сосудистой системы, которым страдают 1–2 % жителей развитых стран. Развитие сердечной недостаточности связано с высоким процентом летальных исходов [2].

Авторы исследования напоминают, что СН может сочетаться с другими заболеваниями, которые воздействуют на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС, особенно с патологиями почек и печени.

Для терапии сердечной недостаточности могут применяться следующие классы препаратов:

• ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ);
• блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА);
• антагонисты минералкортикоидных рецепторов (АМКР);
• диуретики;
• β-блокаторы [2].

Критически значимые изменения фармакокинетики ЛП у пациентов с СН

Фармакокинетические параметры должны учитываться при выборе препарата у пациентов с СН. Фармакокинетика ЛП напрямую связана с состоянием гемодинамики конкретного человека. К изменениям, которые должны вызвать насторожённость специалиста, можно отнести следующие:

• нарушение кровотока в тканях — депо ЛП (жировая ткань и др.);
• ухудшение кровотока и интерстициальный отёк областей, где происходит абсорбция ЛС (кожа, подкожная ткань и кишечник);
• ухудшение снабжения кровью почек, что приводит к ухудшению их функции;
• проблемы с опорожнением желудка;
• ухудшение кровоснабжения печени и нарушение работы гепатоцитов [3, 4].

Как СН влияет на фармакокинетику лекарственных средств

Основные параметры фармакокинетики — это:

• абсорбция;
• распределение;
• метаболизм;
• выведение.

Рассмотрим подробнее влияние каждого показателя на фармакокинетику ЛП у пациентов с сердечной недостаточностью.

Абсорбция ЛП

Абсорбция, или всасывание, препарата — процесс, обеспечивающий поэтапное поступление ЛП в систему воротной вены, печень, системный кровоток и его распределение в ткани и разные органы [5]. Эта цепочка может иметь разную структуру в зависимости от лекарственной формы препарата.

Некоторые ЛП могут хуже абсорбироваться в том случае, если у пациентов с ХСН присутствуют отёки и наблюдается уменьшение кровотока в области абсорбции. Какие именно, позволяет определить Система биофармацевтической классификации (The Biopharmaceutics Classification System, BCS) [6].

Согласно BCS, все препараты можно разделить на следующие классы:

• I — ЛП с высокой растворимостью и высокой проницаемостью (эналаприл, рамиприл, периндоприл и др.);
•   I — ЛП с низкой растворимостью и высокой проницаемостью (лозартан, карведилол, хинаприл и др.);
•   II — ЛП с высокой растворимостью и низкой проницаемостью (дигоксин, бисопролол, гидрохлортиазид и др.);
•   V — ЛП с низкой растворимостью и низкой проницаемостью (фуросемид, кандесартан и др.).

В соответствии с данной классификацией, можно предположить, что абсорбция препаратов класса I не будет меняться из‑за изменений кишечника при СН, чего нельзя сказать о средствах класса IV.

Почти все ЛП всасываются через слизистую тонкого кишечника. При СН опорожнение желудка может замедляться, что уменьшает скорость абсорбции ЛП. Скорость абсорбции имеет большое значение в тех случаях, когда требуется быстрое достижение максимальной концентрации ЛП или если эффективность средства зависит от оперативности доставки лекарства в область предполагаемого воздействия.

Распределение ЛП

Распределение препарата после всасывания в кровь происходит неравномерно и зависит от кровоснабжения тканей и органов. Так, прежде всего ЛП достигает сердца, сосудов, почек, головного мозга, а уже после этого — жировой ткани, скелетных мышц и т.д. Уровень распределения средства в тканях и органах имеет своё обозначение — Vd (объём распределения). Если значение Vd высокое, это свидетельствует о том, что концентрация лекарственного средств выше в тканях, чем в системном кровотоке [5].

У людей с ХСН доступ ЛП к тканям с относительно низкой перфузией ограничивается периферической вазоконстрикцией (сужением кровеносных сосудов). В то время как распределение ЛП с Vd менее 1 л/кг почти не меняется, объём распределения средств с Vd более 1 л/кг снижается (например, лидокаин).

Таким образом, чтобы не допустить передозировки препаратов, важно учитывать возможные изменения Vd, если у человека диагностирована сердечная недостаточность.

Метаболизм ЛП

Назначая некоторые препараты, чтобы определить дозу, специалист должен учесть эффект первого прохождения через печень, или пресистемную элиминацию. Пресистемная элиминация означает, что перед тем как ЛП попадут в системный кровоток, они в значительной степени метаболизируются в печени под действием изофермента CYP2D6. Речь идёт о таких средствах, как β-адреноблокаторы, антиаритмические препараты, блокаторы кальциевых каналов, нитраты.

Сердечная недостаточность может оказывать влияние на изменение активности изоферментов цитохрома Р450 — уменьшать активность CYP2D6 [7]. Кроме того, у пациентов с тяжёлой СН снижен процесс преобразования периндоприла в периндоприлат [8] и др.

Элиминация ЛП

Элиминация ЛП — это вывод лекарства из организма печенью и (или) почками в неизменной форме (с мочой или жёлчью) либо в форме метаболита. Показатель скорости очищения крови или плазмы от препарата за единицу времени называется клиренсом (Cl). Из суммы всех показателей клиренса различных органов складывается общий клиренс.

У пациентов с ХСН может наблюдаться снижение активности кровотока в почках и печени, а значит, и снижение Cl. В этом случае специалист должен рассмотреть возможность уменьшить дозу назначаемого препарата [5, 9].

Заключение

На основании проанализированных исследований авторы обзора делают вывод о том, что пациенты с сердечной недостаточностью подвержены повышенной вероятности возникновения нежелательных явлений со стороны различных органов и систем при приёме ряда ЛП. Это связано с изменениями фармакокинетики препаратов. Специалисты здравоохранения должны подходить к каждому пациенту с СН индивидуально — при определении дозы и режима дозирования. Это будет способствовать снижению рисков, улучшению состояния пациента и качества медицинской помощи.