Безопасность лекарств и роль аптечного работника

Роза Ягудина о том, почему лекарства не всегда безопасны и какова роль аптечного работника в обеспечении их безопасности для пациента

Досье КС

Роза Исмаиловна Ягудина, доктор фармацевтических наук, профессор, зав. кафедрой организации лекарственного обеспечения и фармакоэкономики, зав. лабораторией фармакоэкономических исследований Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, г. Москва, главный редактор журналов «Фармакоэкономика» и «Современная организация лекарственного обеспечения».

Опасность в блистерах и флаконах

Типичное заблуждение как медицинских работников, так и других людей — считать, что те лекарственные средства, которые разрешены к применению в медицинской практике, являются настолько хорошо изученными, что это гарантирует их стопроцентную безопасность. На практике лекарственные средства при неправильном употреблении представляют собой порой даже большую угрозу для здоровья и жизни пациента, чем многие другие широко известные источники опасности. Например, согласно данным Европейского регионального бюро Всемирной организации здравоохранения, вероятность несчастного случая вследствие авиакатастроф составляет 1 на 3 миллиона, а риск возникновения несчастного случая в результате лечения составляет 1 на 300 человек!

Ошибочное назначение лекарственных средств, применение их без учета сопутствующих заболеваний и особенностей взаимодействия с другими лекарствами может приводить к осложнениям и даже летальным исходам. Осложнения при применении лекарственной терапии вошли в первую десятку причин смертности больных во всем мире. Например, в США летальные исходы, связанные с неправильным применением лекарств, в десятки раз выше, чем связанные с проведением хирургических операций.

Не следует думать, что опасны только новые или плохо изученные препараты. Определенный риск несет в себе каждое лекарство. В руках человека, не являющегося профессионалом, любой препарат может оказаться ядом. Например, бесконтрольное применение антибиотиков вызывает устойчивость микроорганизмов к используемому лекарству. Это повышает риск развития осложнений для пациента. Но означает ли это, что опасно само лекарство? При правильном применении — нет. Но при неправильном применении оно создает угрозу для здоровья.

Клинические исследования не дают 100‑процентной гарантии

Безопасность лекарственных средств проверяется при проведении клинических исследований. Однако клинические испытания не позволяют выявить 100 % побочных эффектов для всех групп пациентов. Всегда существуют факторы, ограничивающие возможности клинических испытаний.

Во-первых, в любом клиническом исследовании участвует ограниченное количество больных, поэтому, если какая‑либо побочная реакция является очень редкой, то она может быть не выявлена. Например, для достоверного выявления побочных реакций (ПР), возникающих с частотой 1:10 000, под наблюдением должно быть не менее 30 000 больных, а чтобы выявить три подобных случая, число больных должно составлять уже 65 000. И это без учета возникающих сходных клинических проявлений.

Во-вторых, в проведении клинических исследований участвует только определенная группа больных, которые прошли отбор согласно жестким критериям. Как правило, из этой группы исключаются дети, пожилые люди, беременные женщины, больные с сопутствующими заболеваниями и т. д. На практике же, в реальной жизни зачастую встает вопрос о применении препарата для этих исключенных из исследований групп больных. Также препарат может применяться этими группами больных без ведома врача. В таких ситуациях могут проявляться неизвестные ранее ПР.

Побочное действие (ПР) — реакция организма, возникшая в связи с применением лекарственного препарата в дозах, рекомендуемых в инструкции по его применению, для профилактики, диагностики, лечения заболевания или для реабилитации (Статья 4 ФЗ «Об обращении лекарственных средств» № 61 от 12.04.2010).

Нежелательная реакция — неблагоприятная реакция, связанная с применением лекарственного средства, используемого в рекомендованных дозах для профилактики, диагностики или лечения заболеваний, а также для изменения физиологических функций.

Нежелательное явление — любое выявленное у пациента или субъекта клинического исследования после применения лекарственного средства/исследуемого продукта неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, которое может и не иметь причинно-следственной связи с его применением.

Непредвиденная нежелательная реакция — неблагоприятная реакция, сущность или тяжесть которой не согласуется с известной информацией о продукте (например, с брошюрой исследователя для незарегистрированного исследуемого продукта или с инструкцией по применению лекарственного средства в случае зарегистрированного продукта).

Серьезная нежелательная реакция — любая неблагоприятная реакция, приведшая к смерти; состоянию, представляющему угрозу для жизни; состоянию, требующему срочной госпитализации или ее продления; инвалидности или значительной и стойкой нетрудоспособности; развитию врожденных аномалий; другим клинически значимым событиям.

Фармаконадзор — совокупность мероприятий, связанных с научными исследованиями и деятельностью, направленными на выявление, оценку и понимание возможных негативных последствий медицинского применения лекарственного средства, их предупреждение и защиту пациентов.

«Руководство по организации системы мониторинга безопасности лекарственных средств (фармаконадзора) в компаниях — производителях лекарственных средств или держателях регистрационных удостоверений», Москва, 2009 г. — 74 с.

В-третьих, при проведении клинических исследований применение других лекарственных средств, помимо исследуемого препарата, ограничено. В реальной же практике могут возникать непредсказуемые сочетания между лекарственными средствами.

В-четвертых, при проведении клинических исследований применяются селективные дозы препаратов. Пациенты принимают исследуемое лекарственное средство вовремя, точно в рекомендованном количестве, они комплаентны. В реальной же практике пациенты порой пропускают прием лекарственного средства или меняют дозировку. Все это может влиять на частоту и проявление ПР.

В-пятых, во время проведения клинических исследований срок применения препарата ограничен. Если какие‑то последствия применения лекарственного средства проявляются на протяжении длительного промежутка времени, то это может не быть выявлено на этапе клинического исследования. Отсроченные нежелательные реакции (канцерогенные, мутагенные, тератогенные эффекты) могут возникать через месяцы и даже годы после лечения, в том числе у детей, которые подверглись воздействию препарата во время внутриутробного развития.

В связи со всеми этими ограничениями при проведении клинических исследований очень важную роль играет система фармаконадзора, которая обеспечивает наблюдение за применением препарата в реальной практике на протяжении длительного времени.

Почему еще лекарства небезопасны

Сложность современных препаратов. Особенно пристального внимания требуют сложные современные биотехнологические препараты, имеющие сложную структуру молекулы действующего вещества. Эти препараты чаще всего имеют выраженную иммуногенность и могут вызывать разнообразные побочные реакции. В ближайшие годы на рынок выйдет ряд биоаналогов оригинальных биотехнологических препаратов, которые потребуют еще более пристального внимания.

Нарушение предписаний инструкции. Эти нарушения могут быть связаны с неучетом показаний и противопоказаний, возраста, доз, путей введения лекарственного средства. Например, в США проводились исследования, показывающие, что зачастую с нарушениями предписаний инструкции назначаются препараты детям и подросткам, а также пациентам с орфанными (редкими) заболеваниями.

Применение в педиатрии и акушерстве. Беременным женщинам и детям зачастую назначают препараты, не имеющие официальных рекомендаций от производителя. При этом существуют международные исследования, показывающие, что врожденные аномалии в ряде случаев являются следствием внутриутробного воздействия лекарственных средств.

Медицинские ошибки. Наиболее часто медицинские ошибки при назначении фармакотерапии связаны с неучетом взаимодействия лекарственных средств, противопоказаний и рекомендаций по длительности терапии, возраста больных, нарушением режима дозирования, выбором неправильного пути введения и выбором неправильного лекарственного средства.

Бесконтрольное применение биологически активных добавок. Биологически активные добавки не подвергаются столь же строгому контролю, как лекарственные средства. Между тем, они могут содержать высокоактивные лекарства и токсичные примеси. Снижение безопасности применения биологических добавок может быть связано с тем, что нередко производитель таких добавок не информирует о противопоказаниях при их назначении, не дает полных сведений о составе и количестве ингредиентов, о взаимодействии с лекарственными средствами. Например, в Бельгии были выявлены случаи развития нефропатии в результате применения токсичных биологически активных добавок китайского и индийского производства.

Фармаконадзор: повышение безопасности лекарств

В связи с тем, что даже после проведения всех необходимых клинических исследований необходимо следить за тем, как применяется лекарство на практике, особое значение приобретает фармаконадзор. Это наука и деятельность, направленная на выявление, оценку и предупреждение неблагоприятных побочных эффектов и любых других возможных проблем, связанных с применением лекарственных средств. В настоящее время фармаконадзор включает в себя также мониторинг безопасности лекарственного растительного сырья, биологически активных добавок и вакцин.

Толчок к развитию мониторинга безопасности лекарств дала талидомидовая трагедия в 1959–1962 годах, когда в мире родилось около 10 тысяч детей с короткими конечностями и другими нарушениями развития, почти половина этих детей погибли еще в младенческом возрасте. Нарушения в их развитии произошли в результате того, что матери этих детей на ранних стадиях беременности принимали недостаточно изученный тогда талидомид. В начале 60‑х гг. влияние препарата на плод не было изучено, однако лекарство рекламировалось как средство, помогающее устранить некоторые симптомы, связанные с беременностью, такие как бессонница, утренняя тошнота. Талидомидовая трагедия заставила многие страны ужесточить требования к лицензированию лекарств. Как ни странно, талидомид нашел свое применение и сегодня, но для лечения уже других заболеваний.

Сегодня проблема безопасности лекарственных средств по‑прежнему актуальна. Регулярно с рынка отзывается часть уже одобренных к применению препаратов после обнаружения нежелательных побочных реакций. Для других препаратов корректируются показания и противопоказания. Например, в Европе при лечении ожирения с помощью препарата «Римонабант» были обнаружены случаи развития депрессии у больных. В связи с этим Европейское медицинское агентство заявило о том, что «Римонабант» противопоказан больным с тяжелыми депрессиями, поскольку может приводить к ухудшению состояния и появлению суицидальных мыслей и поступков (Press Release.EMEA, 18 July 2007, www.emea.europa.eu // «Безопасность лекарств и фармаконадзор, 2008 г., № 1).

Во всем мире сегодня специалисты акцентируют внимание на том, насколько важно контролировать безопасность применения лекарственных препаратов не только на стадии клинических исследований, но и после вывода препарата на фармацевтический рынок. В 2002 г. на 55‑й сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения была принята резолюция, обязывающая страны уделять пристальное внимание вопросам безопасности пациентов и укреплять системы безопасности и мониторинга применения лекарственных средств. В 2005 году под эгидой ВОЗ начал свою деятельность «Всемирный альянс за безопасность больных». В настоящее время обмен информацией о нежелательных побочных реакциях на лекарственные средства идет между целым рядом структур: штаб-квартирой ВОЗ, национальными центрами ВОЗ, фармацевтическими фирмами и медицинскими учреждениями.

В базе данных ВОЗ (VigiBase) сегодня содержится более семи миллионов сообщений о нежелательных побочных реакциях на различные лекарственные средства, около половины из этих сообщений связаны с нерациональным применением лекарственных средств, медицинскими ошибками и недоучетом особенностей состояния организма больного. Большая часть сообщений в VigiBase — это сообщения из стран, которые раньше других, еще с 1968 года, приняли участие в составлении базы: почти 50 % — сообщения из США; 8,5 % — из Великобритании; 5,7 % — из Германии (данные презентации руководителя международной программы ВОЗ по мониторингу побочного действия лекарственных средств «The WHO Global Pharmacovigilance Programme», Sten Olsson 2011 г.).

Российская Федерация была принята в программу ВОЗ по международному мониторингу лекарств в качестве полноправного члена в 1997 году. Однако количество сообщений из Российской Федерации пока очень невелико — даже меньше, чем количество сообщений, например, из Эстонии, Латвии, Армении, Литвы. Хотя в последнее время появилась тенденция к росту сообщений. Мониторинг безопасности лекарственных средств в России осуществляет Росздравнадзор и региональные центры мониторинга безопасности лекарственных средств в различных регионах страны, а экспертизу собранных данных проводит Минздрав и его экспертные организации.

Как проводится фармаконадзор

Во всем мире, в том числе в России, основным методом мониторинга безопасности зарегистрированных лекарственных препаратов является метод «спонтанных сообщений». Суть метода заключается в том, что медицинские и фармацевтические работники сообщают о случаях нежелательных реакций, которые стали им известны.

Все сообщения собираются и анализируются национальными центрами мониторинга безопасности, а наиболее значимые из них направляются в международную базу данных (VigiBase) центра мониторинга безопасности лекарственных средств (UMC) ВОЗ, которая ведется с 1968 г.

Опыт зарубежных систем мониторинга безопасности лекарств показывает, что при хорошо функционирующей системе фармаконадзора в базу данных каждой страны ежегодно должно поступать 250–300 сообщений на 1 миллион населения или сообщения должны поступать от 10 % врачей (это «золотой стандарт» ВОЗ). В России поступает значительно меньшее количество сообщений, например, в 2011 году поступило 11 014 сообщений (В. К. Лепахин и др. «Анализ сообщений о нежелательных реакциях на лекарственные средства» // «Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения», 2012 г., № 1). Это только 78 сообщений на миллион жителей страны. При анализе сообщений, поступивших в 2011 году, было установлено, что 45 % из них содержали сведения о серьезных нежелательных реакциях, то есть реакциях, которые требовали госпитализации, приводили к утрате трудоспособности, к инвалидности, врожденным аномалиям или даже смерти.

Недостаточно большое количество сообщений в России связано с низкой активностью врачей и фармацевтических работников, нехваткой времени у них и недостаточных знаниях о правилах отправки сообщений. Фармацевтические работники сегодня практически не участвуют в репортировании о нежелательных побочных реакциях, хотя об этих реакциях им нередко сообщают пациенты. Участие в репортировании способствовало бы повышению значимости роли аптечного работника в системе здравоохранения. За рубежом во многих странах аптечные работники активно участвуют в сборе сведений о нежелательных побочных реакциях, причем не только работники аптек лечебно-профилактических учреждений, но и розничных аптек.

Фармработники и фармаконадзор

По закону фармацевтические работники, как и врачи, обязаны сообщать о побочных реакциях, не указанных в инструкции, о которых им стало известно (согласно Статье 64 Федерального закона ФЗ «Об обращении лекарственных средств» №61 от 12.04.2010).

Чтобы сообщить о непредвиденной нежелательной реакции и других негативных явлениях, возникших после применения препарата, необходимо заполнить специальную карту-извещение, которую можно скачать на сайте Росздравнадзора www.roszdravnadzor.ru в разделе «Лекарственные средства — Мониторинг безопасности лекарственных средств, находящихся в обращении на территории Российской Федерации». Там же находятся справочные материалы о том, каким образом заполняется карта-извещение.

Специалистам, которые хотят прислать сообщение о нежелательной реакции, предлагается оценить эту реакцию с помощью специальных алгоритмов. Это позволяет выявить сообщения, которые в наибольшей степени заслуживают внимания. На сайте Росздравнадзора представлены алгоритм Наранжо или алгоритм Karch F. E., Lasagna L. В этих алгоритмах предлагается ответить, например, на такие вопросы: «Улучшилось ли состояние больного (проявления неблагоприятной побочной реакции (НПР)) после прекращения приема препарата или после введения специфического антидота? Есть ли еще причины (кроме подозреваемого лекарства), которые могли вызвать НПР?» В зависимости от ответов на вопросы, НПР классифицируется как «определенная», «вероятная», «возможная» или «сомнительная». Наибольшее внимание уделяется «определенным» и «вероятным» НПР. Если среди них есть опасные для здоровья и жизни, то в отношении препарата могут быть применены санкции вплоть до запрета его применения и отзыва с рынка.

Безопасность применения лекарственных средств обеспечивается всеми участниками процесса лечения. Во-первых, бдительным при выборе лекарственных средств и оценке их переносимости должен быть врач. Во-вторых, огромную роль в обеспечении безопасности применения лекарственных средств играют сотрудники аптеки, поскольку именно они информируют пациента о том, как правильно хранить и применять лекарство, о его взаимодействии и противопоказаниях. В-третьих, сам пациент также обеспечивает безопасность применения лекарства, если внимательно следует рекомендациям специалистов.

Лекарственная безопасность — это не отказ от применения лекарственных средств, а грамотное применение подходящего лекарства в подходящее время, в подходящей дозировке и с учетом взаимодействия с другими лекарственными средствами. Центральное значение для обеспечения безопасности применения лекарственных средств играет профессионализм и ответственность всех работников системы здравоохранения — представителей надзорных организаций, врачей, фармацевтов и провизоров.

Адреса и телефоны региональных центров мониторинга безопасности лекарственных средств: www.roszdravnadzor.ru, раздел «Лекарственные средства — Мониторинг безопасности лекарственных средств, находящихся в обращении на территории Российской Федерации — Контакты», файл «Перечень функционирующих региональных центров».

Источники информации о нежелательных положительных реакциях

Зарубежные

Всемирная организация здравоохранения (World Health Organization): www.who.int

Европейское агентство лекарственных средств (European Medicines Agency): www.emea.europa.eu

Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств, США (U. S. Food and Drug administration): www.fda.gov

Министерство здравоохранения Канады (Health Canada): www.hc-sc.gc.ca

Агентство по контролю за медицинской продукцией Австралии департамента здравоохранения (Therapeutic Goods Administration, Department of Health and Ageing): www.tga.gov.au

Агентство по регулированию медицинских препаратов, Великобритания (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency): www.mhra.gov.uk

Российские

Журнал «Безопасность лекарств и фармаконадзор» — специализированное издание в России, посвященное проблемам безопасности лекарственных средств. Архив журнала в электронном виде доступен на сайте www.regmed.ru, раздел «Научная деятельность — Центр экспертизы безопасности ЛС».