Катрен Стиль
Лекарства VS витамины
Ятрогенные дефициты микронутриентов — изучаем лекарственные препараты из группы риска
Известно, что длительный приём некоторых лекарственных средств (ЛС) ведёт к дефициту витаминов и микроэлементов. Это может повлиять на течение и прогноз болезни, качество жизни пациента и его приверженность к лечению [1]. Данный аспект фармакотерапии находится в фокусе внимания многих учёных по всему миру. Так, группа российских исследователей (Ших Е. В., Махова А. А., Чемерис А. В., Тормышов И. А.) провела анализ данных, опубликованных в научной литературе, выделила группы ЛС, приводящих к дефициту витаминов и минеральных веществ, и определила уровень снижения разных микронутриентов под действием фармакотерапии. Результат проведённых исследований был опубликован в статье «Ятрогенные дефициты микронутриентов», вышедшей в специализированном журнале «Вопросы питания» в 2021 году. Мы представляем нашим читателям краткий обзор этой научной публикации. Изложенная в ней информация будет полезна как практикующим врачам, так и первостольникам в контексте фармацевтического консультирования и допродаж.
Введение
Как отмечают авторы работы, медикаменты влияют на процессы всасывания, распределения, биотрансформации и выведение микронутриентов. Наличие в организме специфичных транспортных белков, рецепторов и ферментов определяет возможные тканеспецифические взаимодействия [2]. Рассмотрим влияние отдельных групп ЛС на уровень витаминов и микроэлементов.
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК)
Витамины В6, В12 и фолиевая кислота (В9) взаимосвязаны в течение всего жизненного периода в процессе образования ДНК. Доказано влияние уровня фолиевой кислоты до зачатия и в I триместре беременности на частоту появления детей с дефектами нервной трубки [3].
Известно, что 30 % женщин детородного возраста систематически принимают КОК [4]. Был проведён ряд исследований для изучения влияния этих ЛС на обеспеченность витаминами группы В.
Витамин В6
В одном из них была использована диета «истощение-обогащение»: дефицит витамина В6 на протяжении одного менструального цикла и его избыток (0,8–2,0 мг/сутки) — во время другого. Одна группа пациенток получала КОК, вторая (контрольная) — нет.
В период истощения уменьшение уровня витамина В6 было соизмеримо в обеих группах. В период обогащения 1,8 мг витамина В6 было достаточно для нормальной обеспеченности пиридоксином этих групп. Исследователи заключили, что приём КОК не увеличивает потребность в витамине В6 [3].
В ряде других исследований в качестве маркера уровня витамина В6 использовалась активность трансаминазы эритроцитов. В одном из них было выявлено, что почти половина женщин, принимающих КОК, имели недостаток витамина В6, тогда как в контрольной группе его дефицит отмечался лишь в 18 % случаев. В другом подобном исследовании не было выявлено существенных различий в обеспеченности витамином В6 [5].
Таким образом, сведения о взаимосвязи приёма КОК и уровнем пиридоксина неоднозначны.
Однако, при назначении витамина В6 пациенткам, принимающим КОК, клинические симптомы его дефицита уменьшались [1, 6].
Витамин В12
Установлено, что содержание витамина B12 в сыворотке крови меньше у женщин, принимающих КОК, в сравнении с контрольной группой. При этом концентрация гомоцистеина не менялась. Это свидетельствует о «перераспределении» витамина B12 [4].
Сначала учёные предположили, что контрацептивы изменяют количество транскобаламинов (белков — переносчиков витамина В12). Однако позже выяснилось, что уровень транскобаламина 1 в сыворотке снижается при приёме КОК. Это указывает на уменьшение связывающей способности транспортёров витамина B12 в сыворотке, а не на его недостаток [6].
Витамин В9
По данным некоторых исследований, при приёме КОК понижался уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови. Это было связано с уменьшением её всасывания, повышением скорости метаболизма и увеличением выведения. Степень снижения коррелировала с длительностью приёма.
В то же время есть исследования, в которых использование контрацептивов не влияло на концентрацию фолатов в крови. Это может быть связано с генетическими особенностями метаболизма у разных лиц [7].
Поддержание нормального уровня фолиевой кислоты особенно актуально для женщин фертильного возраста.
Для профилактики и коррекции дефицита В9 целесообразно применение препаратов, содержащих действующее вещество метил-тетрагидрофолат. Его биодоступность не зависит от индивидуальных особенностей [8].
Сведения о действии КОК на МПКТ (минеральную плотность костной ткани) разноречивы: есть данные как о повышении [9], так и об уменьшении этого показателя.
Объясняется такая ситуация влиянием на МПКТ множества факторов: возраст, двигательная активность, состав пищи, акушерско-гинекологический анамнез, коморбидные заболевания и т. д.
Среди женщин 18–30 лет, принимающих КОК, было проведено специальное исследование. Выяснилось, что употребление кальция в средних и высоких дозах (1000–1300 мг/сутки) предотвращало уменьшение МПКТ бедра и позвоночника. В то же время приём кальция в низких дозах (менее800 мг/сутки) не оказывал защитного эффекта [10].
Приём КОК сопровождается гипомагниемией. Уменьшению магния в крови сопутствует увеличение соотношения кальций/магний. Это влияет на процесс свёртывание крови, являясь пусковым фактором развития венозного тромбоза [11].
Длительное употребление контрацептивов ведёт к увеличению ПОЛ (перекисного окисления липидов), уменьшению уровня витамина Е, активации каталазы и глутатионпероксидазы, повышая тем самым сердечно-сосудистые риски [3].
Также проводилось исследование среди 120 здоровых женщин 18–40 лет, получающих КОК. В контрольной группе без саплементации через 4 недели отмечено повышение маркера ПОЛ, понижение активности глутатионпероксидазы и редуктазы.
Те же показатели в основной группе, принимавшей 150 мг витамина С и 200 МЕ витамина Е, были в норме [12].
По некоторым статистическим данным, у 40 % женщин случается пропуск приёма очередной дозы КОК уже на 1‑й неделе от начала лечения. Многие из них не знают, какие действия нужно предпринять при пропуске приёма таблеток, ведут половую жизнь без использования дополнительных средств контрацепции, не обращаются к гинекологу и не сдают тест на беременность [13].
По данным ВОЗ, незапланированной является каждая 4‑я беременность, что создаёт повышенные риски для состояния здоровья матери и ребёнка, включая недостаточную обеспеченность микронутриентами.
В качестве вывода авторы рекомендуют принимать витаминно-минеральные комплексы или отдельные витамины и минералы вместе с КОК.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП)
В мировой практике ИПП являются одной из наиболее часто назначаемых групп препаратов [14]. В Великобритании каждый год рецептурный отпуск ИПП составляет более 120 млн упаковок [15]. В Китае на примере одного из ведущих ЛПУ использование этой группы ЛС за 5 лет увеличилось более, чем в 10 раз [16]. При употреблении ИПП повышается риск образования дефицита витамина В12 в группах пациентов, имеющих следующие характеристики:
- пожилой возраст;
- атрофический гастрит и/или инфекция H. pylori;
- особенности метаболизма [18, 19].
С целью профилактики и компенсации образовавшегося дефицита В12 при назначении омепразола рекомендуется принимать этот витамин дополнительно, запивая его кислым фруктовым соком для улучшения адсорбции [14].
Исследования показали, что длительный приём ИПП пациентами с инфекцией H. pylori приводит к снижению уровня витамина С в желудочном соке [1].
Ахлоргидрия при использовании омепразола является причиной нарушения всасывания железа, что особенно актуально для пациентов из группы риска по дефициту этого микроэлемента [20].
По результатам ретроспективного когортного исследования терапия ИПП более 1 года вызывала снижение уровней гемоглобина, гематокрита [21].
При назначении ИПП на длительный срок рекомендован профилактический приём БАД, содержащих железо, или, при необходимости, препаратов железа.
Данные многочисленных исследований продемонстрировали, что приём ИПП свыше года способствует развитию остеопороза и повышает риск переломов, в особенности у пожилых [17].
Гипомагниемия обнаруживается у 50 % лиц старше 50 лет при лечении ИПП от 5 лет и более, и у 30 % лиц при приёме ИПП более 10 лет [22]. Гипомагниемия чаще развивается у женщин.
PН желудочного сока влияет и на всасывание цинка. Приём 60 мг/сутки омепразола на протяжении 1 недели у взрослых людей снизил концентрацию цинка в плазме на 40 %.
В группе контроля у здоровых лиц в ответ на приём 26,2 мкг цинка дважды в сутки в течение 2 недель его содержание в плазме выросло на 126 %. В то же время у пациентов на ИПП увеличение уровня цинка в плазме составило 37 % [23].
Т. е. механизм влияния ИПП на абсорбцию микронутриентов связан с главным фармакодинамическим эффектом ЛС — уменьшением кислотности желудочного сока [24].
НПВС
Ацетилсалициловая кислота (АСК) назначается как противовоспалительное средство и антиагрегант [25].
Анализ данных пациентов с ревматоидным артритом показал, что большие дозы АСК снижают уровень витамина С [6]. Это может быть связано не с нарушением абсорбции в кишечнике, а с активацией антиоксидантной защиты в связи с повреждением слизистой оболочки, индуцированным ЛС [26].
Совместный приём витамина С и АСК подавлял лекарственно-ассоциированное поражение желудка [27].
Применение АСК даже в малых дозах увеличивает риск желудочно-кишечных кровотечений [28]. Обследование пациентов пожилого возраста с железодефицитной анемией выявило, что распространённость (24 %) терапии АСК в этой группе более, чем в 2 раза превышала аналогичный показатель (11 %) в общей популяции [29].
Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование пациентов старше 70 лет показало, что у лиц, получавших АСК в дозе 100 мг/сутки на протяжении 1 года, отмечалось значимое снижение гемоглобина в сравнении с контрольной группой [6].
Диуретики
Исследования на животных показали увеличение выведения кальция при приёме петлевых диуретиков и уменьшение — при приёме тиазидных [30]. Такое действие петлевых диуретиков обусловлено торможением реабсорбции кальция в почках [31].
Исследования на добровольцах продемонстрировали, что применение фуросемида увеличивает выведение кальция с мочой и повышает содержание паратиреоидного гормона (ПТГ) в крови [32].
Наблюдательное исследование среди здоровых пожилых женщин обнаружило снижение МПКТ бедра при употреблении петлевых диуретиков. В то же время исследование «случай-контроль» не выявило существенной разницы в МПКТ в зависимости от приёма этой группы ЛС [33].
Установлена взаимосвязь между приёмом петлевых диуретиков и риском переломов у лиц пожилого и среднего возраста [34]. Так, среди пожилых пациентов, находящихся на стационарном лечении по поводу перелома бедра, риск перелома при приёме фуросемида возрастал в 3,9 раза в сравнении с контрольной группой [35].
В более молодом возрасте длительный приём петлевых диуретиков повышал риск любого перелома на 4 %, а перелома бедра — на 16 % [33].
Умеренное понижение уровня магния развивается при лечении петлевыми и тиазидными диуретиками. Петлевые диуретики тормозят реабсорбцию магния в почках, а тиазидные — опосредованно активируют выведение магния. Курсовой приём тиазидных диуретиков приводит к дефициту магния в организме [36].
Употребление препаратов магния совместно с диуретиками — эффективное средство профилактики гипомагниемии [36].
Ухудшение обеспеченности витамином В1 развивается при приёме петлевых диуретиков, причём уровень дефицита зависит от дозы ЛС [37].
Тиазидные диуретики увеличивают выведение цинка с мочой у пациентов с гипертонической болезнью, но не у здоровых лиц [38].
Дополнительный приём 50 мг цинка в течение месяца приводит к нормализации его уровня.
Исследование пациентов с гипертонией выявило снижение уровня фолиевой кислоты при приёме гидрохлортиазида на протяжении 6 недель [39]. Сходный эффект наблюдался при совместном приёме гидрохлортиазида и калийсберегающего диуретика триамтерена [1].
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ)
Длительный приём иАПФ, особенно каптоприла, приводит к потере вкуса. Зная, что гипогевзия — признак недостатка цинка, были проведены исследования среди 3‑х групп пациентов с артериальной гипертонией [40]:
- Терапия каптоприлом более 6 месяцев в больших дозах (266 мг/сутки).
- Лечение каптоприлом менее 6 месяцев в низких дозах (100 мг/сутки).
- Группа контроля (не получающие ЛС).
В результате было выявлено, что в первой группе по сравнению с группой контроля вкусовая чувствительность пациентов была ниже, уровень цинка в плазме меньше, а его экскреция выше.
Во 2‑й группе существенного изменения концентрации цинка не обнаружено. Это говорит о том, что воздействие каптоприла на содержание микроэлемента имеет дозозависимый эффект [41].
Другие исследования показали, что эналаприл в сравнении с каптоприлом имеет меньшее влияние на уровень цинка [42]. Это связано со строением ЛС. Усугубляют дефицит микроэлемента сердечная и почечная недостаточность, пожилой возраст, мальабсорбция [43].
Блокаторы кальциевых каналов (БКК)
Появлению гиперплазии дёсен способствует нарушение усвоения фолиевой кислоты фибробластами дёсен. Такое состояние может развиться на фоне терапии БКК, особенно нифедипином [44].
Дополнительный приём фолатов уменьшает частоту возникновения, степень выраженности гиперплазии дёсен [45].
Пероральные кортикостероиды
Отмечается дозозависимая связь между приёмом глюкокортикоидов (ГК) в дозе более 5 мг/сутки и снижением МПКТ, повышением риска переломов бедра и позвоночника, независимо от возрастной и половой принадлежности [46, 47].
ГК подавляют абсорбцию кальция в кишечнике и почках, являясь по механизму действия антагонистами витамина D [48].
У пациентов с остеопорозом вследствие применения ГК не отмечается увеличения уровня ПТГ. Это позволяет считать, что гиперпаратиреоз не играет существенной роли в данном процессе [49].
Дополнительный приём кальция и витамина D существенно влияет на профилактику потери костной массы в поясничном отделе позвоночника и предплечья, но не шейки бедра, а также не на частоту переломов или резорбции кости [50].
ЛС разных групп
Противотуберкулёзные ЛС изониазид и циклосерин изменяют метаболизм витамина В6, способствуя развитию его дефицита. Клинически это проявляется возникновением периферической невропатии.
Для профилактики периферической невропатии назначают дополнительный приём витамина В6.
Противосудорожные средства действуют антагонистически по отношению к фолиевой кислоте и приводят к её дефициту.
Одновременно с этой группой ЛС следует назначать фолаты.
Метотрексат применяется для иммуносупрессии. При ревматоидном артрите его принимают длительно малыми дозами (7,5 до 25 мг/нед). При лечении онкологических заболеваний применяют дозы от 1 г и более. Метотрексат истощает запасы фолиевой кислоты.
При длительном приёме низких доз метотрексата рекомендуется ежедневный приём фолиевой кислоты (1 мг/сутки). При необходимости возможно увеличение дозы до 5 мг/сутки.
Данные об отрицательном влиянии фолатов на эффективность метотрексата отсутствуют [51].
Заключение
Дефицит витаминов и минеральных веществ при приёме ЛС развивается не сразу, а в течение нескольких месяцев и даже лет. Отсутствие специфических симптомов приводит к поздней диагностике и коррекции этого состояния.
При проведении терапии необходимо прогнозировать и своевременно корректировать уровень микронутриентов. Современные технологии помогают создавать оптимальные для усвоения минерально-витаминные комплексы, имеющие высокую биодоступность [52].
4 мая 2023
Текст: Светлана Маляева
Фото: istockphoto.com/Md Saiful Islam Khan
Выпуск: №233, май 20231503 просмотров
1503 просмотров
Поделиться ссылкой с друзьями ВКонтакте Одноклассники
Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.
зарегистрированным пользователям