Насморк из‑за лекарств: лекарственно-индуцированный ринит

18+

Насморк из‑за лекарств

Лекарственно-индуцированный ринит — его виды, причины и способы лечения

Лекарственно-индуцированный ринит (ЛИР) остаётся актуальной проблемой на протяжении многих лет. Среди его причин — бесконтрольное интраназальное употребление деконгестантов, а также системное действие некоторых лекарственных средств (ЛС). Этому вопросу и способам его решения посвящены многие научные публикации. Из наиболее актуальных статей особенно стоит выделить работу М. Р. Конорева и коллег «Ринит как проявление нежелательного действия лекарственных средств», а также публикацию «Медикаментозный ринит — обратимое заболевание» за авторством А. И. Крюкова и коллег. Мы проведём краткий обзор этих работ и акцентируем внимание на наиболее важных аспектах — надеемся, они помогут нашим читателям актуализировать свои знания и усовершенствовать процесс фармацевтического консультирования при рините.

Введение

Ринит — это острое или хроническое воспалительное заболевание слизистой оболочки носа. Оно проявляется затруднением носового дыхания, насморком, чиханием, зудом в носовой полости, покраснением слизистой оболочки носа и нарушением обоняния [1].

Выделяют три формы ринита:

аллергический;
инфекционный;
неаллергический/неинфекционный [2–4].

По мнению М. Р. Конорева и коллег, вопросы эпидемиологии, патогенеза и лечения неаллергического/неинфекционного ринита в настоящее время недостаточно изучены.

Выделяют несколько подтипов этой формы ринита [3]:

лекарственно-индуцированный (ЛИР);
гормональный;
профессиональный (вызванный низкомолекулярными химическими соединениями/ирритантами);
индуцированный пищевыми продуктами/алкоголем;
ринит пожилых людей.

Появление ЛИР может быть спровоцировано как местным применением назальных деконгестантов, так и системным действием ряда ЛС [5, 6]. Как отмечают авторы исследования, до настоящего времени не разработано надёжных диагностических критериев ЛИР. Также не существует чётких принципов его коррекции.

Сложности диагностики связаны с неспецифичностью симптомов, делающих его сходными с другими формами ринитов, а также с недостаточной осведомлённостью медицинских работников в плане развития подобных побочных реакций ЛС.

Целью исследования является представление современных данных об эпидемиологии, этиопатогенезе, диагностике и лечении ЛИР.

Материалы и методы

Авторы использовали базы данных PubMed, Medline, научную электронную библиотеку eLIBRARY.ru и научно-практические журналы. В них осуществлялся поиск информации по запросам: побочные реакции, лекарственно-индуцированный ринит, медикаментозный ринит, топические назальные деконгестанты, интраназальные глюкокортикоиды.

Результаты и обсуждение

Использование некоторых ЛС может осложниться развитием лекарственно-индуцированного ринита (drug-induced rhinitis), в основе которого лежит способность медикаментов воздействовать на слизистую оболочку полости носа.

Механизм такого влияния не всегда досточно ясен.

ЛИР следует отличать от аллергического ринита, возникающего вследствие IgE — опосредованной реакции на ЛС [2]. Его основным клиническим признаком является заложенность носа.

При ЛИР степень выраженности нарушения носового дыхания может различаться. Крайнее проявление — полное его отсутствие, когда пациент вынужден дышать ртом. Может развиваться гнусавость и нарушаться обоняние.

Для ЛИР не характерны выделения из носа, чихание, зуд в носовой полости. Длительная заложенность носа ведёт к нарушению качества жизни пациента из‑за нарушения сна, памяти, уменьшения социальной активности [6–8].

Механизм развития заложенности носа связан с особенностями кровоснабжения носовой полости, а именно с наличием венозных сплетений, напоминающих по строению кавернозную ткань.

Кровенаполнение сосудов венозных сплетений зависит от тонуса замыкательных артерий и дроссельных вен (сосудов, снабжённых специальными клапанами).

Венозные сплетения могут расширяться под действием ряда факторов (физических, химических, психогенных и т. д.). Это приводит к быстрому набуханию слизистой оболочки и сужению носовых ходов.

Основные звенья регуляции сосудистого тонуса носовой полости:

Вегетативная нервная система: симпатическая (S) и парасимпатическая (PS);
Общие и местные гуморальные факторы:
- сосудосуживающие — адреналин, норадреналин, вазопрессин, серотонин, ангиотензин;
- сосудорасширяющие — брадикинин, вазоактивный интестинальный пептид, кинины, простагландины, гистамин, оксид азота [9].

Колебания уровня артериального давления (АД) и объёма циркулирующей крови (ОЦК) тоже могут приводить к расширению или сужению сосудов полости носа.

В носовой полости расположены разные рецепторы S-нервной системы. Они отличаются по локализации и функции. Так активация α1‑адренорецепторов приводит к сокращению артерий. Активация α2‑адренорецепторов вызывает сужение вен [10]. Ведущая роль принадлежит именно α2‑адренорецепторам, преобладающим над α1‑адренорецепторами [11].

ЛС, влияющие на сосудистый тонус, могут способствовать возникновению ЛИР. Согласно современной классификации выделяют 4 типа этого заболевания [2, 5]:

местно-воспалительный;
нейрогенный;
идиопатический;
ринит, связанный с применением интраназальных деконгестантов (медикаментозный ринит – rhinitis medicamentosa) [5, 6, 20].

Местно-воспалительный тип ЛИР

Развитие этого типа ЛИР связано с приёмом ацетилсалициловой кислоты (АСК) и других НПВС. Повышенная чувствительность к НПВС обусловлена расстройством метаболизма арахидоновой кислоты.

Угнетение активности циклооксигеназы 1 типа (ЦОГ-1) под влиянием НПВС сдвигает метаболизм арахидоновой кислоты в сторону липоксигеназного пути. Это ведёт к росту синтеза цистеиниловых лейкотриенов (LTC₄, LTD₄, LTE₄), отвечающих за развитие воспалительного ответа в слизистой оболочке полости носа.

Особую роль имеет увеличение продукции LTC₄. У лиц с гиперчувствительностью к АСК чаще встречается аллель С гена LTC₄‑синтазы — фермента, отвечающего за продукцию LTC4 [5, 12].

«Аспириновая триада» включает в себя риносинусит/носовые полипы, астму и гиперчувствительность к НПВС. Современный термин: «Non-steroidal anti-inflamatory drugs-exacerbated respiratory disease» (NERD) — «усугубляющееся НПВС респираторное заболевание».

У пациентов с аспириновой триадой НПВС провоцируют обострение хронического риносинусита и астмы, но не служат их причиной. В лечении применяют антилейкотриеновые ЛС (монтелукаст) [13, 14].

При гиперчувствительности к НПВС препаратом выбора является парацетамол, как наиболее безопасный. Однако у 5 % пациентов развивается повышенная чувствительность и к этому ЛС.

Если пациенты с NERD нуждаются в противовоспалительной терапии, то выбор НПВС может быть осуществлён после проведения провокационных проб из группы селективных ЦОГ-2 ингибиторов [14].

Также существуют схемы десенситизации АСК в случаях, когда НПВС нужны для лечения ИБС, ревматических болезней и др., а альтернатива им отсутствует [15, 16].

Нейрогенный тип ЛИР

Развивается из‑за ослабления сосудосуживающего действия S-нервной системы. Скопления S-, PS- и сенсорных волокон расположены в кровеносных сосудах, слизистой оболочке носа и секреторных железах.

S-волокна содержат нейропептид-Y (NPY), участвующий в модуляции постганглионарных холинергических реакций, воздействуя на соответствующие рецепторы в слизистой оболочке носа.

Экспериментально установлено, что местное применение NPY ведёт к дозозависимому уменьшению кровотока в слизистой оболочке носа и сопровождается локальным снижением выработки оксида азота (NO) [17].

Таким образом S-иннервация уменьшает кровенаполнение венозных сплетений носовых раковин. Угнетение S-иннервации в полости носа снижает действие норадреналина и NPY. Это ведёт к расширению сосудов и венозному застою в носовой полости.

Системные ЛС, способствующие развитию ЛИР нейрогенного типа:

α2 — адреномиметики центрального действия (клонидин, гуанфацин, метилдопа);
селективные агонисты имидазолиновых I1‑рецепторов (моксонидиин, рилменидин);
ганглиоблокаторы (азаметония бромид, гексаметония бензосульфонат);
симпатолитики (резерпин);
α1‑адреноблокаторы (доксазозин).

Все эти ЛС объединяет способность ослаблять влияние S-иннервации [5].

Нейрогенный тип ЛИР могут также индуцировать ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5): силденафил, тадалафил, варденафил.

Эти ЛС имитируют механизм, лежащий в основе набухания слизистой оболочки полости носа во время периода высокой сексуальной активности («honeymoon rhinitis», «ринит медового месяца») [5, 18].

Ингибиторы ФДЭ-5 повышают местную концентрацию циклического гуанозинмонофосфата, опосредующего действие NO, что ведёт к вазодилатации.

Идиопатический тип ЛИР

Механизм индукции ЛИР до конца не известен.

Предполагается, что он может быть связан с приёмом таких групп ЛС, как:

ингибиторы АПФ;
блокаторы кальциевых каналов;
β-адреноблокаторы;
эстрогенные средства;
оральные контрацептивы;
мочегонные препараты (хлоротиазид, гидрохлортиазид, амилорид);
бензодиазепины (хлордиазепоксид);
8. антидепрессанты (амитриптилин);
9. нейролептики;
10. производные фенотиазина (хлорпромазин, тиоридазин);
11. атипичные антипсихотические средства (рисперидон);
12. противосудорожные ЛС (габапентин);
13. некоторые другие ЛС (циклоспорин, применяемый для иммунодепрессии) [9].

Предположительно затруднение носового дыхания при применении 1 и 2 перечисленных групп ЛС связано с их сосудорасширяющим эффектом. Среди прочих механизмов возможна неиммунологическая активация тучных клеток [19].

Ринит, вызванный интраназальными деконгестантами (медикаментозный ринит)

Группы деконгестантов:

α2‑адренергические агонисты (имидазолины): оксиметазолин, нафазолин, ксилометазолин;
α1‑агонист, производное β-фенилэтиламина — фенилэфрин.

Эти ЛС действуют на местном уровне, вызывая сужение сосудов [21] и уменьшение отёка слизистой оболочки носа.

Имидазолины более эффективны по сравнению с фенилэфрином. Их действие начинается быстрее и продолжается дольше.

Агонисты α-адренорецепторов получили широкое распространение для лечения разных форм ринита [22]. Большинство из них отпускается безрецептурно и нередко используется для самолечения.

По статистике ежегодно в мире реализуется около 600 млн. упаковок деконгестантов. В России в 2014 г. их продажи составили 220,8 млн. упаковок [23].

Патогенетические механизмы развития медикаментозного ринита (МР)

Есть несколько версий развития МР:

МР это следствия длительного сужения сосудов и ишемии слизистой носа под действием деконгестантов. В результате может происходить повреждение слизистой оболочки [24, 25].
Развитие МР связано с развитием привыкания [25, 26]. Из-за постоянной стимуляции α-адренорецепторов уменьшается их количество и чувствительность к деконгестантам. Это приводит к стойкому расширению сосудов и венозному застою в носовой полости [25, 27].

Последствия привыкания:

При отказе от дальнейшего применения деконгестантов развивается синдром отмены и носовое дыхание ещё больше ухудшается.
Уменьшение эффективности интраназальных деконгестантов на фоне сохраняющейся заложенности носа подталкивает пациентов на их дальнейшее применение, но уже в увеличенной дозе. Это может способствовать изменению структуры слизистой оболочки: повреждению реснитчатого мерцательного эпителия, гиперплазии бокаловидных клеток и секреторных желез, утолщению слизистой оболочки [20, 28].

Таким образом формируется «порочный круг».

В научных кругах обсуждается роль бензалкония хлорида, используемого в качестве консерванта назальных капель, в развитии МР. По мнению американских исследователей, он не представляет опасности при использовании в концентрациях менее 0,1 % [29]. Это также подтверждает обзор Marple B. et al. [29].

В некоторых работах было показано, что применение бензалкония хлорида, напротив, сопровождается появлением ринита или ухудшением его течения. Описано повреждение эпителия носовой полости вследствие применения интраназальных ЛС, в состав которых входит бензалкония хлорид [9, 21, 30, 31].

Эпидемиология МР

Частота встречаемости МР среди пациентов с клиникой персистирующей заложенности носа составляет 6–9 %: клиники отоларингологии указывают на частоту 1–7 %, аллергологические — на частоту до 9 % [9].

Диагностика МР

Ведущим критерием в диагностике медикаментозного ринита, помимо клинических проявлений, служит лекарственный анамнез, точнее указание на продолжительный приём интраназальных деконгестантов [6].

Клинический случай: на приёме у аллерголога пациентка с жалобами на заложенность носа на протяжении многих лет. Состоит на учёте по поводу эпилепсии, получает лечение: топирамат, финлепсин, амитриптилин.

В течение полугода каждый день применяет оксиметазолин интраназально для улучшения носового дыхания. В анамнезе аллергии нет, при обследовании сенсибилизации к респираторным аллергенам не выявлено. Заключение отоларинголога: вазомоторный ринит.

В приведённом случае имеется длительный приём ЛС, которые могут вызвать заложенность носа (амитриптилин и топирамат) и развитие привыкания к деконгестантам (оксиметазолин).

Причины, которые могут послужить поводом для приёма деконгестантов [32, 33], согласно исследованию D. Milosević et al.:

острые инфекции верхних дыхательных путей (29,3 %);
вазомоторный ринит (21,7 %);
аллергический ринит (16,3 %);
искривление носовой перегородки (13,0 %);
полипоз носа (12 %);
ринит, вызванный механической травмой (4,4 %);
гормональный ринит (3,3 %).

Для облегчения диагностики МР обсуждается создание специальных опросников для оценки клинических симптомов, а при необходимости проведение гистологического исследования слизистой носа [34].

Лечение медикаментозного ринита

Прежде всего необходимо отменить деконгестанты [9]. Пациенту следует объяснить, что может усиливаться заложенность носа, но это нельзя расценивать как неправильно выбранную тактику лечения.

Отменять деконгестанты следует постепенно, под прикрытием препаратов. С этой целью назначают следующие ЛС:

антигистаминные;
антилейкотриеновые;
седативные;
интраназальные антихолинергические;
пероральные глюкокортикоиды;
назальные капли с дексаметазоном;
триамцинолоном, кромолином;
инъекции ГК в нижние носовые раковины.

К сожалению, эффективность этих методик при МР не имеет доказательной базы [9, 20]. Как и при лечении других форм неаллергического ринита, применяется орошение слизистой оболочки полости носа изотоническим раствором [35].

Единственными ЛС, эффективность которых была подтверждена результатами рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, являются интраназальные ГК [5, 6]. Именно их целесообразно назначать в период отмены деконгестантов.

Интраназальные ГК действуют на местном уровне. При назначении в рекомендованных дозах они безопасны и не оказывают системного действия. По степени эффективности примерно все препараты этой группы одинаковы.

Механизм противовоспалительного действия интраназальных ГК на слизистую оболочку носа:

подавление пролиферации тучных клеток, эозинофилов, лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов;
снижение продукции медиаторов воспаления и прочих БАВ.

Для развития стойкого клинического эффекта требуется в среднем 1–2 недели.

Источники

Bousquet, J. Unmet needs in severe chronic upper airway disease (SCUAD) / J.Bousquet, C. Bachert, G.W. Canonica // J. Allergy Clin. Immunol. – 2009. – Vol. 124, № 3. – Р.428–433.
Phenotypes and endotypes of rhinitis and their impact on management: a PRACTALL report / N. G. Papadopoulos [et al.] // Allergy. – 2015. – Vol. 70, № 5. – P. 474–494.
Non-allergic rhinitis: Position paper of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology / P.W. Hellings [et al.] // Allergy. – 2017. – Vol. 72, № 11. – P. 1657– 1665.
European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012 / W. J. Fokkens [et al.] // Rhinology. – 2012. – Vol. 50 (Suppl. 23). – P. 1–298.
Varghese, M. Drug-induced rhinitis / M. Varghese, M. C. Glaum, R. F. Lockey // Clinical еt Experimental Allergy. – 2010. – Vol. 40, № 3. – Р.381–384.
Шиленкова, В. В. Медикаментозный ринит: вопросы и ответы / В. В. Шиленкова // Медицинский совет. – 2017. – № 8. – С. 112–115.
Impact of Rhinitis on Work Productivity: A Systematic Review / O. Vandenplas [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. – 2017. – Vol. 6, № 4. – Р.1274–1286.
Relationship of nasal congestion with sleep, mood, and productivity / D. E. Stull [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. – 2007. – Vol. 23, № 4. – P. 811–819.
Rukhadze, M. Drug-induced rhinitis / M. Rukhadze, M. Gotua, A. Gamkrelidze // Curr. Treat Options Allergy. – 2016. – Vol. 3, № 1. – Р.69–84.
Pharmacological characterization of postjunctional alpha-adrenoreceptors in human nasal mucosa / M.R. Corboz [et al.] // Am. J. Rhinol. – 2005. – Vol. 19, № 5. – Р.495–502.
Lacroix, J. S. Adrenergic and non-adrenergic mechanisms in sympathetic vascular control of the nasal mucosa / J. S. Lacroix // Acta Physiol. Scand. Suppl. – 1989. –Vol. 581. – Р. 1–63.
Sanak, M. Genetics of aspirin induced asthma / M. Sanak, A. Szczeklik // Thorax. – 2000. – Vol. 55, № 2. – Р.45–47.
Classification and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs / M. L. Kowalski [et al.] // Allergy. – 2013. – Vol. 68, № 10. – Р. 1219– 1232.
Нестероидные противовоспалительные препараты как причина обострения астмы и других респираторных заболеваний: диагностика и лечение / Н. Г. Астафьева [и др.] // Лечащий врач. – 2016. – № 4. – С. 7–11.
Stevenson, D.D. Aspirin Desensitization in Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease: Consideration of a New Oral Challenge Protocol / D.D. Stevenson, A.A. White // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. – 2015. – Vol. 3, № 6. – Р. 932–933.
Многоликий ринит: современный взгляд на диагностику и алгоритм лечения / Н. Г. Астафьева [и др.] // Лечащий врач. – 2018. – № 4. – С. 7–18.
Functional effects of neuropeptide Y receptors on blood flow and nitric oxide levels in the human nose / A. Cervin [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1999. – Vol. 160, № 5. – P. 1724–1728.
Nose-bleeds after sildenafil (Viagra) / L. A. Hicklin [et al.] // J. R. Soc. – Med. – 2002. – Vol. 95, № 8. – Р.402–403.
Subramanian, H. Roles of Mas-related G protein-coupled receptor X2 on mast cell-mediated host defense, pseudoallergic drug reactions, and chronic inflammatory diseases / H. Subramanian, K. Gupta, H. Ali // J. Allergy Clin. Immunol. – 2016. – Vol. 138, № 3. – Р.700–710.
Ramey, J. T. Rhinitis Medicamentosa / J. T. Ramey, E. Bailen, R. F Lockey // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. – 2006. – Vol. 16, № 3. – Р.148–155.
Graf, P. M. Rhinitis medicamentosa: a review of causes and treatment / P. M. Graf // Treat. Respir. Med. – 2005. – Vol. 4, № 1. – Р. 21–29.
Empey, D. W. Nasal Decongestants / D. W. Empey, K. T. Medder // Drugs. – 1981. – Vol. 21, № 6. – Р.438–443.
Варвянская, А. В. Топические назальные деконгестанты: сравнительная характеристика и обзор побочных эффектов / А. В. Варвянская, А. С. Лопатин // Российская ринология. –2015. – № 4. – С. 50–56.
Andersson, K. E. Adrenocepters in the control of human mucosal blood flow / K. E. Andersson, M. Bende // Ann. Otol. Rhinol. Laringol. – 1984. – Vol. 93, № 2. – Р.179–182.
Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics / L.S. Goodman [et al.]; editors-in-chief Laurence L. Brunton. – 13th ed. – New York: McGraw-Hill, Health Professions Division, 2018. – 1423 p.
Lockey, R. F. Rhinitis medicamentosa and the stuffy nose / R. F. Lockey // J. Allergy Clin. Immunol. – 2006. – Vol. 118, № 5. – Р.1017–1018.
Rebound congestion and rhinitis medicamentosa: nasal decongestants in clinical practice. Critical review of the literature by a medical panel / G. Mortuaire [et al.] // Eur. Ann. Otorhinolaryngol. Head Neck Dis. – 2013. – Vol. 130, № 3. – Р.137–144.
Lin, C. Y. Mucosal changes in rhinitis medicamentosa / C. Y. Lin, P. H. Cheng, S. Y. Fang // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. – 2004. – Vol. 113, № 2. – Р.147–151.
Marple, B. Safety review of benzalkonium chloride used as a preservative in intranasal solutions: an overview of conflicting data and opinions / B. Marple, P. Roland, M. Benninger // Otolaryngol. Head Neck Surg. – 2004. – Vol. 130, № 1. – Р. 131– 141.
Graf, P Ten days’ use of oxymetazoline nasal spray with or without benzalkonium chloride in patients with vasomotor rhinitis / P. Graf, J. Enerdal, H. Hallen // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. – 1999. – Vol. 125, № 10. – Р. 1128–1132.
Hallen, H. Benzalkonium chloride in nasal decongestive sprays has a long-lasting adverse effect on the nasal mucosa of healthy volunteers / H. Hallen, P. Graf // Clin. Exp. Allergy. – 1995. – Vol. 25, № 5. – Р.401–405.
Носуля, Е. В. Медикаментозный ринит / Е. В. Носуля // Вестник оториноларингологии. – 2017. – № 3. – С. 84–90.
Pathologic conditions associated with drug-induced rhinitis / D. Milosević [et al.] // Srp. Arh. Celok. Lek. – 2004. – Vol. 132, № 1–2. – Р.14–17.
Zucker, S. M. Management of Rhinitis Medicamentosa: A Systematic Review / S. M. Zucker, B. M. Barton, E. D. McCoul // Otolaryngol. Head Neck Surg. – 2018. – Vol. 160, № 3. – Р.429–438.
Sur, D. K. C. Chronic Nonallergic Rhinitis / D. K. C. Sur, M. L. Plesa // Am. Fam. Physician. – 2018. – Vol. 98, № 3. – Р.171–176.