Рассеянный склероз — в клинических рекомендациях

Распространённость этого заболевания в последние годы растёт, и, судя по всему, это связано в том числе и с улучшением его диагностики и повышением возможностей терапии. Поговорим о том, что такое рассеянный склероз, и как его лечат сегодня — на основе актуальных клинических рекомендаций Минздрава.

Немного терминологии

Рассеянный склероз — хроническое демиелинизирующее заболевание, в основе которого лежит сочетание аутоиммунного воспаления и нейродегенерации, приводящее к множественному поражению центральной нервной системы и нарастающей инвалидизации.

Рекомендации подчёркивают полигенную предрасположенность: описано более 200 генетических факторов, влияющих на риск рассеянного склероза. «Наследственный фон» усиливают внешние факторы, такие как вирусы Эпштейна-Барр, ретровирусы, дефицит витамина D, раннее табакокурение и нарушения микробиома кишечника.

В основе патогенеза рассеянного склероза — атака иммунной системой тканей головного и спинного мозга. Т- и В-лимфоциты активируются и выбрасывают большое количество цитокинов, антител, что вызывает мощное аутоиммунное воспаление вокруг нервных волокон. Уже на самых ранних стадиях болезни, параллельно с этим воспалением, начинается повреждение самих нервных клеток — нейродегенерация. Дополнительный вклад в поддержание воспаления вносят активированные макрофаги и микроглия (местные иммунные клетки мозга).

Заболевание может протекать по‑разному. При ремиттирующем рассеянном склерозе бывают обострения, между которыми болезнь не прогрессирует. Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз возникает после периода ремиттирующей формы и характеризуется подтверждением прогрессирования инвалидизации, независимого от обострений. При злокачественной форме болезнь протекает тяжело, инвалидизация быстро нарастает — такой вариант носит название вариант Марбурга.

Клиническая картина

Симптомы структурированы по зонам поражения. При вовлечении зрительного нерва характерно воспаление зрительного нерва (ретробульбарные невриты) с болью при движении глаз. При повреждении мозжечка появляются шаткость при ходьбе и стоянии, дрожь в руках при попытке попасть в цель (например, в нос пальцем), речь становится «пьяной» (дизартрия), к концу движения усиливается тремор. Если затронут ствол мозга, возникает ритмичное подёргивание глаз (нистагм), может неметь половина лица. Иногда возникает снижение слуха или резкие боли в лице.

Повреждение спинного мозга сопровождается слабостью в ногах и руках (парезы), онемением или покалыванием ниже уровня поражения, ощущением «электрического разряда» по позвоночнику при наклоне головы вперёд, проблемами с мочеиспусканием. О поражении больших полушарий мозга говорят нарушение памяти, быстрая усталость, депрессия. Реже происходит выпадение поля зрения.

Фармакотерапия рассеянного склероза

Терапия включает три направления: купирование обострений, применение препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), и симптоматическую коррекцию. Нейропротективные и нейрорепаративные средства с доказанной эффективностью пока отсутствуют.

Купирование обострений

В основе этого этапа терапии — применение глюкокортикостероидов. Метилпреднизолон внутривенно по 1000 мг в день 3–5 суток (максимум 7) остаётся препаратом выбора у взрослых; у детей дозировка рассчитывается по массе тела (500, 750 или 1000 мг). При невозможности внутривенного введения допускается пероральный приём эквивалентных высоких доз не более 5 дней, а как альтернатива — схема с дексаметазоном 8+4+2 мг.

В случае неэффективности стероидов рекомендуются до 7 сеансов высокообъёмного плазмафереза; у детей возможно применение внутривенного иммуноглобулина 2 г/кг за 5 дней при противопоказаниях к глюкокортикоидам.

Решение об отказе от гормонов при лёгких обострениях принимается совместно с пациентом после обсуждения рисков, связанных с профилем безопасности.

Базовые ПИТРС у взрослых

Перед стартом терапии необходимо зафиксировать тип течения и уровень инвалидизации по расширенной шкале статуса инвалидизации (РШСИ). При ремиттирующем течении без признаков агрессивности (РШСИ ≤6,5) рекомендованы интерфероны-β (подкожные и внутримышечные формы, включая пэгилированные и сампэгинтерферон), глатирамера ацетат 20 мг ежедневно или 40 мг трижды в неделю, терифлуномид 14 мг перорально, диметилфумарат с титрацией 120 мг дважды в день до 240 мг дважды в день.

ПИТРС назначают как можно раньше для снижения риска прогрессирования к вторично прогрессирующей стадии. Доказано, что раннее назначение ПИТРС способствует снижению риска прогрессирования инвалидизации и развития вторично-прогрессирующего рассеянного склероза, возникающего после периода ремиттирующей формы и характеризующегося прогрессированием инвалидизации.

ПИТРС у детей и подростков

Для пациентов 10–18 лет с ремиттирующим рассеянным склерозом и РШСИ ≤6,5 применяются интерферон бета-1α внутримышечно 30 мкг раз в неделю или подкожно 44 мкг трижды в неделю, глатирамера ацетат 20 мг ежедневно, терифлуномид 7 или 14 мг в зависимости от массы тела, а также диметилфумарат с той же схемой титрации. Однако назначение детям младше 10 лет возможно только по решению врачебной комиссии.

Контроль эффективности и эскалация

Оценку эффективности фармакотерапии проводят не реже одного раза в 6 месяцев, ориентируясь на критерии оптимального ответа. При субоптимальном ответе рекомендован переход на оральный кладрибин (общая доза 3,5 мг/кг за два года), подкожный офатумумаб (20 мг в 0*, 1, 2 недели, далее ежемесячно, 0* — неделя первого применения) или внутривенный дивозилимаб (две инфузии по 250 мг с интервалом 2 недели, далее 500 мг каждые 6 месяцев).

Высокоэффективные схемы при агрессивном течении

При агрессивном ремиттирующем рассеянном склероза или резистентности к базовым ПИТРС у взрослых (РШСИ ≤6,5) допускается применение высокоэффективных препаратов: натализумаб 300 мг каждые 28 дней, финголимод 0,5 мг ежедневно (0,25 мг при массе <40 кг), озанимод с эскалацией до 0,92 мг, алемтузумаб курсами 5+3 инфузии, окрелизумаб по схеме 300+300 мг с последующими 600 мг каждые 6 месяцев, кладрибин, митоксантрон (12 мг/м² каждые 3 месяца, до 80 мг/м²), дивозилимаб и офатумумаб.

Для подростков с агрессивным течением доступны натализумаб, финголимод, окрелизумаб (доза зависит от массы) и офатумумаб, но все решения принимаются с учётом ограниченной доказательной базы у детей.

Прогрессирующие формы и прекращение терапии

Для взрослых со вторично прогрессирующим течением с подтверждённым прогрессированием рекомендуются сипонимод (2 мг в сутки или 1 мг для генотипов CYP2C923 и 13 при обязательном генотипировании) и окрелизумаб по стандартной схеме. У пациентов с РШСИ ≥7 при отсутствии активности заболевания более двух лет продолжение ПИТРС не рекомендовано ввиду недоказанной эффективности и повышенного риска нежелательных реакций, решение принимается совместно с пациентом.

Безопасность, вакцинация

Рекомендации требуют стратификации риска тяжёлого, часто смертельного вирусного поражения головного мозга, вызываемого вирусом JC у пациентов на натализумабе. Вирус JC, или John Cunningham virus, человеческий полиомавирус 2 — широко распространённый вирус, которым инфицировано от 50 до 90 %, при нормальной иммунной защите находится в неактивном состоянии, но при подавлении иммунитета может вызывать тяжёлое поражение мозга. На фоне применения натализумаба необходим контроль титра антител к JC вирусу и длительности терапии.

Перед назначением сипонимода необходимо лабораторное подтверждение генотипа CYP2C9 для выбора поддерживающей дозы и исключения генотипа *3/*3, при котором препарат противопоказан. При применении диметилфумарата необходимо титровать дозу и принимать капсулы с жирной пищей для уменьшения гастроинтестинальных реакций, а при начале терапии финголимодом обязательно мониторировать первую дозу в специализированном центре из‑за риска брадикардии.

При необходимости вакцинации живыми аттенуированными вакцинами вакцинацию проводят как минимум за 4 недели до начала лечения ПИТРС. После старта иммуносупрессивных схем вакцинация откладывается до восстановления иммунитета (для окрелизумаба — более 18 месяцев, для офатумумаба — около 40 недель и т. д.), а инактивированные вакцины предпочтительно вводить спустя месяц после высокодозной пульс-терапии глюкокортикоидами.

Симптоматическая терапия

Симптоматическая терапия — важная составляющая лечения рассеянного склероза, позволяющая значительно улучшить качество жизни. Она не зависит от получения или не получения пациентом ПИТРС и назначается индивидуально в зависимости от стадии и типа течения заболевания.

Для коррекции синдрома хронической усталости рекомендуется амантадин в дозе 200 мг в сутки. Пациентам до 18 лет рекомендуется левокарнитин в дозе 1 г 2 раза в сутки. При синдроме гиперреактивности мочевого пузыря, который проявляется частыми позывами к мочеиспусканию или недержанием мочи рекомендуется оксибутинин 5 мг 2 раза в сутки или толтеродин 4 мг 2 раза в сутки или 1 мг 2 раза в сутки (при развитии нежелательных реакций).

М-холиноблокаторы — наиболее распространённые препараты для лечения синдрома гиперреактивности мочевого пузыря при рассеянном склерозе. Однако данных по их эффективности при этом заболевании пока недостаточно. Эффективность у пациентов с никтурией (полиурией в ночное время с необходимостью пробуждения для мочеиспускания более одного раза за ночь) показал десмопрессин.

Пациентам с 18 лет с затруднением опорожнения мочевого пузыря рекомендуются альфа-адреноблокаторы: тамсулозин, доксазозин.

При рефрактерности возможны интравезикальные инъекции ботулинического токсина типа A.

Синдром спастичности требует индивидуального подбора баклофена, тизанидина, толперизона или габапентина; при локальных проявлениях используются инъекции ботулинического токсина. Для пациентов с РШСИ 4–7 и нарушением ходьбы препаратом выбора для улучшения проводимости по нервным волокнам является фампридин 10 мг дважды в день. Он может усиливать судорожную активность при совместном применении с препаратами, снижающими порог судорог (например, бупропион) и требует осторожности при одновременном приёме с другими средствами, влияющими на ЦНС (антидепрессанты, нейролептики) из‑за риска головокружения, бессонницы и судорог.