Сердце диктует дозировку

Средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний принадлежат к одному из крупнейших классов лекарственных препаратов (ЛП) и занимают существенную долю в продажах на розничном фармацевтическом рынке. Однако применение любых препаратов связано с риском возникновения нежелательных реакций, включая лекарственно-индуцированные заболевания, и ЛП для терапии патологий сердечно-сосудистой системы — не исключение. Вероятность побочных явлений увеличивает наличие у человека хронической сердечной недостаточности (ХСН), которая может изменить фармакокинетику и фармакодинамику лекарственного средства. Чтобы грамотно проконсультировать посетителя с ХСН, первостольникам необходимо знать о потенциальных рисках приёма различных ЛП. Людям с сердечно-сосудистыми заболеваниями врач должен определить особый режим дозирования конкретного средства. Именно об этих аспектах и идёт речь в научной статье, опубликованной в прошлом году в журнале «Качественная клиническая практика» [1] — представляем вам её краткий обзор.

Ранее мы уже публиковали обзор первой части статьи «Сердечная недостаточность как фактор риска развития нежелательных реакций». Вторая часть этой научной работы была опубликована в № 4 журнала «Качественная клиническая практика» за 2021 год. Авторы — А. П. Переверзев и О. Д Остроумова. Предлагаем вашему вниманию результаты анализа большого количества научных источников, проведённого российскими учёными.

Цель обзора

Цель обзора — информирование специалистов здравоохранения о том, как может изменяться фармакокинетика конкретных лекарственных препаратов, назначаемых людям с ХСН. По замыслу авторов работы, это может способствовать снижению риска возникновения нежелательных реакций благодаря подбору индивидуальной дозы или режима дозирования, и в итоге приведёт к улучшению качества жизни пациентов с сердечной недостаточностью.

Материалы

А. П. Переверзев и О. Д Остроумова собрали, проанализировали и систематизировали данные научной литературы, в которой содержатся сведения об изменениях фармакокинетических параметров у пациентов с хронической сердечной недостаточностью при приёме конкретных ЛП.

Авторы большинства рассмотренных ими работ использовали классификацию сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации сердца (New York Heart Association Functional Classification, NYHA). NYHA делит пациентов с СН в соответствии с уровнем физической активности на четыре группы: так, в первую входят люди без ограничений физической активности, а в четвёртую — люди с СН, которым любая активность причиняет дискомфорт [2].

Почти все рассматриваемые в литературных источниках пациенты имели фракцию выброса левого желудочка 40–45 %. Из исследований были исключены люди с сопутствующими заболеваниями, которые могли оказать влияние на фармакокинетику препаратов.

Сокращения

Приведём основные сокращения, которые будем использовать далее:

• Cl — клиренс;
• C_max — максимальная концентрация в сыворотке крови;
• T_1/2 — период полувыведения;
• T_max — время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови;
• Vd — объём распределения;
• AUC — площадь под кривой.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)

ИАПФ — основная группа лекарственных средств для терапии ХСН.

Главные характеристики иАПФ:

• продолжительный эффект — около суток (исключение — каптоприл);
• быстрое начало действия — примерно через час после приёма;
• иАПФ — пролекарства, которые метаболизируются до активных метаболитов (исключения — каптоприл и лизиноприл).

Каптоприл — ЛП из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Согласно некоторым исследованиям, T_max и T_1/2 каптоприла более длительные для пациентов с сердечной недостаточностью, чем для людей без СН [3].

Эналаприл — пролекарство, метаболизирующееся до активного метаболита эналаприлата. У пациентов с СН T_1/2 был более продолжительным по сравнению с людьми с артериальной гипертензией (для эналаприла и эналаприлата). Cl эналаприла был ниже, чем у людей с артериальной гипертензией. Показатель AUC эналаприла непропорционально увеличен [4].

Фозиноприл — пролекарство, которое метаболизируется до активного метаболита фозиноприлата. У пациентов с СН T_1/2, AUC и C_max были выше, чем у людей без этого заболевания, а Cl — ниже [5].

Лизиноприл — АПФ пролонгированного действия. При сердечной недостаточности показатели Cl препарата ниже, если сравнивать с людьми без этой болезни [6].

Периндоприл — неактивное пролекарство, которое становится активным метаболитом (периндоприлат). Согласно исследованиям, у людей с СН средние значения Cmax и AUC, а также значения T_max и Т_1/2 выше, чем у людей без рассматриваемого заболевания (для периндоприла и метаболита) [7].

Хинаприл — пролекарство, после всасывания превращается в хинаприлат. Согласно некоторым данным, у пациентов с сердечной недостаточностью AUC выше, чем у людей без данного заболевания [8].

Рамиприл — пролекарство, которое практически целиком превращается в рамиприлат. У пациентов с СН значения C_max и AUC увеличены по сравнению показателями людей, не страдающих сердечной недостаточностью [9].

Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА)

БРА — относительно новая группа ЛП для терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

Кандесартан — пролекарство, полностью метаболизируется до кандесартана. По данным исследований, фармакокинетика ЛП не зависит от нетяжелой СН (если у пациентов нет нарушения функции почек) [10, 11].

Лозартан — препарат, который метаболизируется до 5‑карбоновой кислоты E3174. Согласно экспериментам, средние значения Cl и значения AUC для препарата и метаболита у пациентов с СН ниже, чем у людей без сердечной недостаточности [12].

Валсартан — ЛП без активных метаболитов. По мнению учёных, фармакокинетика валсартана у пациентов с СН схожа с фармакокинетикой лекарства здоровых людей [13].

β-адреноблокаторы

Это группа ЛП, которые блокируют β-адренорецепторы и могут использоваться при лечении СН.

Бисопролол — селективный β1‑адреноблокатор. Наблюдается снижение Cl при использовании препарата людьми с сердечной недостаточностью по сравнению с людьми без СН [14].

Карведилол — неселективный β-адреноблокатор с α-адреноблокирующим эффектом. Одно из проведённых исследований сравнивало пациентов, отнесённых к разным группам по NYHA. Так, AUC и C_max у пациентов с СН IV класса выше, чем у пациентов из группы III [15]. В ходе другого эксперимента было продемонстрировано, что активность метаболизма препарата у людей с СН уменьшается [16]. Согласно ещё одному исследованию, Cl карведилола у пациентов с СН и определёнными генотипами CYP2D6 снижался [17].

Метопролол — избирательный (кардиоселективный) β1‑адреноблокатор. Исследователи не обнаружили различий в фармакокинетике лекарственного средства, которые бы были статистически значимыми, у людей с сердечной недостаточностью и без неё, кроме более короткого Т_1/2 при СН [18].

Небиволол — кардиоселективный β-адреноблокатор, который относится к IV поколению и отличается вазодилатирующими свойствами. Авторы обзора предполагают, что у людей, принимающих небиволол, может быть увеличен риск развития побочных эффектов, таких, как брадикардия, а также передозировки. Исследований фармакокинетики препарата у людей с СН на момент выхода работы не было.

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР)

АМКР — препараты, которые широко применяются для лечения множества заболеваний, включая хроническую сердечную недостаточность. Сегодня в России эти ЛП представлены эплереноном и спиронолактоном.

Спиронолактон — неселективный конкурентный антагонист минералокортикоидных рецепторов. Авторы обзора не обнаружили исследований, посвящённых изменениям фармакокинетики ЛП при СН, однако, по их мнению, такие изменения маловероятны.

Эплеренон — селективный блокатор минералокортикоидных рецепторов, имеющий ограниченную перекрёстную реактивность для андрогенных и прогестероновых рецепторов. Согласно некоторым данным, при СН значения AUC и C_max выше, чем у людей без этого заболевания [19].

Диуретики

Диуретики — это ЛП, которые замедляют реабсорбцию воды и солей в канальцах почек и повышают их выведение во время мочеиспускания. Препараты используются при симптомах ХСН.

Фуросемид — петлевой диуретик, который часто применяется при лечении СН. Согласно одному из исследований, Cl и Т_1/2 практически не зависят от наличия СН [20–22]. По данным другого эксперимента, при декомпенсированной сердечной недостаточности абсорбция препарата более неустойчивая и медленная по сравнению с людьми без указанного заболевания [23].

Торасемид — петлевой диуретик, назначаемый при сердечной недостаточности. По данным, полученным в ходе эксперимента, Cl и Т_1/2 почти не зависят от наличия СН [20–22]. Авторы другой работы также пришли к выводу о том, что фармакокинетика препарата у людей с СН и без СН практически не отличается, за исключением различий в значениях Т_1/2 и AUC [24].

Гидрохлоротиазид — тиазидный диуретик «средней силы». При наличии сердечной недостаточности может уменьшаться абсорбция из желудочно-кишечного тракта, а также почечный клиренс [25, 26].

Сердечные гликозиды (дигоксин)

Дигоксин — кардиотонический и антиаритмический препарат, сердечный гликозид. Авторы обзора делают вывод, что данные о влиянии СН на фармакокинетические параметры препарата противоречивы. В этой связи, вероятно, что если у человека диагностирована СН, дозу препарата не нужно корректировать (причина для возможного уменьшения — нарушение работы почек). Необходимо постоянно отслеживать концентрацию препарата в крови.

Влияние сердечной недостаточности на фармакокинетику других ЛП для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы

Авторы обзора также приводят данные о возможных изменениях фармакокинетики некоторых других средств для терапии сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СН:

• цибензолин, ибутилид, дизопирамид — статистически значимых различий не выявлено;
• лидокаин, прокаинамид, мексилетин — данные о фармакокинетике ЛП противоречивы, в ряде исследований статистически значимых изменений обнаружено не было;
• хинидин — увеличение T_max, уменьшение Vd и Cl;
• никорандил — увеличение Vd и Cl;
• изосорбида-5‑мононитрат — уменьшение C_max, возрастание T_max и Т_1/2;
• нифедипин, бозентан — фармакокинетика не изменяется;
• изосорбида динитрат — существенных изменений биодоступности и Сl не выявлено;
• эноксимон — уменьшение Сl и более продолжительное Т_1/2;
• изопреналин — снижение Cl;
• адреналин, норадреналин — снижение Cl, увеличение стационарных концентраций;
• левосимендан — фармакокинетика без значительных изменений.

Влияние сердечной недостаточности на фармакокинетику ЛП для лечения других органов и систем

По данным литературы, у пациентов с СН были отмечены следующие изменения фармакокинетики различных ЛП:

• теофиллин — снижение Cl и увеличение T_1/2;
• толваптан — снижение Vd и Cl;
• дабигатран — снижение Cl и увеличение AUC;
• кониваптан, дарбэпоэтин α — без статистически значимых изменений.

Заключение

Авторы обзора обобщили данные исследований фармакокинетики ЛП у людей с сердечной недостаточностью. Согласно научным источникам, при ХСН возможно изменение фармакокинетики многих препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Учёные пришли к выводу, что с целью повышения качества жизни таких людей и снижения вероятности развития нежелательных реакций, специалисты должны учитывать особенности фармакокинетики препаратов у пациентов с ХСН и в соответствии с этим подбирать дозы и режим дозирования индивидуально.