Современный взгляд на лечение острых отравлений блокаторами кальциевых каналов

В начале XXI века отмечалось увеличение числа отравлений лекарственными средствами, влияющими преимущественно на сердечно-сосудистую систему, в том числе блокаторами кальциевых каналов (БКК) [1–5]. БКК в силу механизмов их действия применяют как антиаритмические, гипотензивные и антиангинальные средства при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы [6]. На протяжении многих лет они показывали высокую эффективность в отношении мозговых инсультов, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и др. [7]. Однако их широкое применение и свободная продажа привели к отравлениям, в отдельных случаях со смертельным исходом. А. Ю. Симонова, К. К. Ильяшенко и соавт. в своей статье «Современный взгляд на лечение острых отравлений блокаторами кальциевых каналов» анализируют и систематизируют данные об эффективности лечения отравлений препаратами данной группы.

Препараты группы БКК действуют в двух направлениях: ингибируют трансмембранный поток кальция за счёт блокады кальциевых каналов L-типа, а также раздражают бета-адренергические рецепторы, что ещё больше уменьшает трансмембранный поток ионов кальция за счёт уменьшения синтеза циклических аденозинмонофосфат [8–10]. В зависимости от структуры и степени сродства к определённой части каналов БКК делятся на три группы. Дигидропиридины (нифедипин, амлодипин и др.) имеют большое сходство с каналами L-типа гладких мышц сосудистой стенки. Фенилалкиламины (верапамил и др.) и бензотиазепины (дилтиазем и др.) (недигидропиридины) действуют в основном на клетки миокарда [11, 12]. В терапевтических дозах дигидропиридины вызывают вазодилатацию, в незначительной степени депрессию миокарда и могут увеличить сердечный выброс за счёт рефлекторной тахикардии [13]. Фенилалкиламины блокируют миокардиальные и гладкомышечные кальциевые каналы L-типа, приводя к депрессии сердечной мышцы и торможению электрической активности синусового узла. Бензотиазепины оказывают более выраженный хронотропный, чем вазоактивный эффект. В токсических дозах БКК блокируют натриевые каналы, вызывая удлинение комплекса QRS на электрокардиограмме [15], также оказывают токсическое действие на кальциевые каналы L-типа в β-клетках поджелудочной железы, препятствуя высвобождению инсулина. Это приводит к гипоинсулинемии и резистентности к инсулину, вызывая гипергликемию и кетоацидоз. Это состояние предотвращает поглощение глюкозы кардиомиоцитами, что ещё больше ухудшает сократительную способность сердца [13].

Первые симптомы отравления БКК могут носить неспецифический характер: головокружение, усталость, слабость. Основными клиническими признаками интоксикации являются гипотензия и наличие брадикардии [13, 17]. Время возникновения и продолжительность симптомов отравления зависит от конкретного препарата. Кроме того, авторы отмечают, что при использовании некоторых БКК с терапевтическими целями, обнаружены значительные межиндивидуальные различия, связанные с возрастными, генетическими и прочими особенностями пациентов, что может сопровождаться проявлениями токсичности [18, 19]. Так, у пациентов пожилого и старческого возраста отравление может развиться даже при приёме терапевтических доз. При наличии факта приёма повышенных доз препарата и даже при отсутствии симптомов отравления пациенты должны находиться под наблюдением не менее 24 часов [20].

Установлено, что наиболее выраженное действие на сердечную проводимость оказывают фенилалкиламины. Бензотиазепины обладают менее выраженным эффектом в этом направлении, однако обнаружено их хронотропное и инотропное действие, снижение артериального давления (АД) и развитие кардиогенного шока [16, 21]. Токсические дозы препаратов группы дигидропиридинов часто вместо рефлекторной тахикардии сопровождаются брадикардией [16]. Несмотря на снижение АД, у пациентов долго может сохраняться ясное сознание, однако может быть и резкое ухудшение неврологического статуса в связи с критически сниженной церебральной перфузией. Поэтому в диагностическом плане первостепенное значение имеет ЭКГ-исследование в двенадцати отведениях, проводимое в динамике [1, 16, 22].

Отравление недигидропиридиновыми препаратами БКК, как правило, проявляется атриовентрикулярной блокадой, блокадой ножек пучка Гиса, удлинением интервала QT на ЭКГ, дигидропиридинами — рефлекторной синусовой тахикардией. Имеются указания на то, что блокада натриевых каналов, вызывая удлинение комплекса QRS на ЭКГ, повышает риск развития дизритмии вплоть до асистолии [16]. Исходно на ЭКГ регистрируется синусовая брадикардия, за которой следуют различные степени АВ-блокады, а также узловые и желудочковые брадидизритмии; далее: синусовая тахикардия (нифедипин), предсердные аритмии и переходные ритмы, удлинение интервала QT на ЭКГ [1].

Также рекомендуется использовать пульсоксиметрию, эхокардиографию (ЭхоКГ), гемодинамический мониторинг [23]. Показаны лабораторные стандартные исследования: определение газового состава и кислотно основного состояния артериальной и венозной крови, электролитного состава, общий и биохимический анализ крови [24]. Также прогностическим фактором смертельного исхода является концентрация лактата в крови [25]. Дополнительно рекомендуется мониторировать уровень глюкозы в крови [26, 27]. Есть указания на то, что степень гипергликемии коррелирует с тяжестью отравления [28].

А. Ю. Симонова, К. К. Ильяшенко и соавт. отмечают, что лечение пациентов с отравлением БКК необходимо начинать с обеспечения проходимости дыхательных путей и стабилизации гемодинамики, установки центрального венозного давления (ЦВД) [16]. При наличии гипотензии и брадикардии лечение необходимо начинать с введения атропина и инфузионной терапии [26].

Если с момента приёма обычных форм БКК прошло не более двух часов, обязательным условием является промывание желудка [14, 16]. Однако при его проведении следует учитывать риск усиления гипотензии и брадикардии из‑за стимуляции блуждающего нерва [29]. Активированный уголь (1 г/кг) наиболее эффективен в первые часы после приёма, но целесообразен и позднее [30, 31]. При приёме БКК пролонгированной формы показано многократное введение активированного угля [16]. Также может быть рекомендован «орогастральный» лаваж полиэтиленгликолем до прозрачных промывных вод [29, 32, 33], однако метод противопоказан при нестабильной гемодинамике [34, 35]; более целесообразно использовать солевой энтеральный раствор [36].

После оценки гемодинамики проводится целенаправленная терапия с учётом показателей. Рекомендована инфузионная терапия (кристаллоиды) под контролем волемического статуса и среднего АД, при неэффективности введения вазопрессоров [21, 26]. Важно избегать гиперинфузии из‑за риска отёка лёгких. Объём инфузионной терапии должен носить индивидуализированный характер с учётом волемического статуса [1, 37]. При брадикардии показано введение атропина в дозе 0,5–1 мг внутривенно каждые 2–3 минуты до максимальной дозы 3 мг [16, 38].

Применение препаратов кальция при данной патологии приводит к росту сократимости и улучшению проводимости сердца, повышению АД [16]. Глюконат кальция следует вводить через центральный или периферический венозный доступ, хлорид кальция — через центральный венозный доступ в случае отсутствия ограничений [39]. Однако авторы отмечают, что в литературе имеются сообщения о развитии гиперкальциемии при введении препаратов кальция [40]. Возможно развитие тошноты, рвоты и спутанности сознания. Кроме того, описан случай ятрогенной гиперкальциемии, закончившийся смертельным исходом [41]. В связи с риском развития данного побочного явления, клиницисты нередко выбирают другие методы лечения при отравлении БКК. При введении препаратов кальция необходим контроль сывороточных концентраций кальция и фосфата (каждые 20 минут) для выявления гиперкальциемии и гипофосфатемии, а также ЭКГ до и после введения препаратов кальция [2, 16].

Единого мнения о первоочерёдности применения инсулина или препаратов вазопрессорного/инотропного действия при неэффективности инфузионной терапии и введения препаратов кальция в литературе до сих пор не существует [40]. Однако в большинстве литературных источников указано, что при отравлении БКК в случае развития шока, снижения САД ниже 65 мм рт. ст., развития лактатацидоза, при неэффективности предшествующей терапии (инфузионная, препараты кальция) следует начинать введение вазопрессорных/инотропных препаратов. При выборе препарата следует руководствоваться типом шока. Эпинефрин и добутамин рекомендуются при кардиогенном шоке, норадреналин — при вазогенном [42]. Однако в большинстве рекомендаций указано, что при отравлении БКК препаратом выбора является норэпинефрин [1, 2].

При неэффективности одного вазопрессора необходимо добавлять второй в зависимости от результатов гемодинамического мониторинга. Для проведения целенаправленной гемодинамической терапии поможет проведение PiCCO-мониторинг, ЭхоКГ [43].

Инсулинотерапию, в большинстве исследований, рекомендовано начинать только в случае неэффективности введения вазопрессоров [2]. Однако встречаются рекомендации использования инсулинотерапии в первой линии, до назначения вазопрессоров [44]. Инсулин в больших дозах является инотропным препаратом, вызывая расширение сосудов, улучшает микроциркуляцию и системную гемоперфузию [45]. Также инсулин обеспечивает поглощение кардиомиоцитами глюкозы, которая является предпочтительным энергетическим субстратом сердца во время стресса. Кроме того, введение экзогенного инсулина корригирует дефицит инсулина при отравлении БКК [45]. Однако цельное представление о механизмах его действия при данной патологии в настоящее время отсутствует. Сейчас нет рандомизированных контролируемых исследований на людях, сравнивающих эффективность инсулинотерапии и введения вазопрессоров.

Некоторые клинические наблюдения и исследования в эксперименте показали, что инсулинотерапия быстрее восстанавливает гемодинамическую нестабильность [48]. Эффект от высоких доз инсулина проявляется через 1 час после начала введения, поэтому следует не прекращать введение вазопрессоров до стабилизации гемодинамических показателей [46]. Целевыми гемодинамическими показателями являются: САД более 65 мм рт. ст., систолическое АД более 90 мм рт. ст. Определять уровень глюкозы и калия в крови необходимо через 30 минут после начала инсулинотерапии, затем каждый час и в течение первых суток после завершения инсулинотерапии. Газовый состав крови необходимо мониторировать не менее 4–6 раз в час в течение первых 24–48 часов терапии. В случае снижения концентрации калия ниже 3,5 ммоль/л необходимо введение препаратов калия.

Вопрос прекращения инсулинотерапии среди клиницистов является спорным, и по нему нет единого мнения. Инсулин необходимо отменять медленно при следующих параметрах: САД более 65 мм рт. ст., устранение лактатацидоза и улучшение уровня сознания [2, 40]. В ряде сообщений указывается, что целевыми показателями являются: ЧСС=50 уд./мин и более, систолическое АД 100 мм рт. ст. Отменять инсулинотерапию следует медленно (до нескольких дней), поскольку существует вероятность возвращения нестабильной гемодинамики [47].

Также авторы отмечают, что имеются данные о применении глюкагона (эндогенный полипептидный гормон, секретируемый клетками поджелудочной железы) при отравлении БКК. Он стимулирует аденилатциклазу и оказывает инотропный и хронотропный эффект, однако выводы о его эффективности носят противоречивый характер. В ряде исследований был установлен положительный эффект [49, 50], однако они носили либо экспериментальный характер, либо основываются на серии случаев, что считается низким уровнем доказательства.

А. Ю. Симонова, К. К. Ильяшенко и соавт. отмечают, что в литературе имеется много сообщений об эффективности жировых эмульсий (ЖЭ) при отравлении липофильными препаратами, в том числе БКК. Считается, что ЖЭ «поглощают» жирорастворимые препараты и выводятся за счёт возникновения градиента концентрации, также ЖЭ обеспечивают миокард готовым источником энергии, улучшая сердечную функцию [51]. Однако, в целом их механизм действия до конца неясен, оптимальные дозы не установлены [52]. Сведения о проспективных рандомизированных исследованиях, доказывающих эффективность введения ЖЭ при отравлении БКК, отсутствуют.

Не так давно стали изучать эффективность метиленовой сини (МС) при отравлении БКК. МС является ингибитором гуанилатциклазы, вызывает вазоконстрикцию, также улучшает чувствительность к катехоламинам [20]. Существуют данные о том, что раннее использование МС приведёт к снижению потребности вазопрессоров и частоте осложнений [54]. Однако другие исследователи не рекомендовали применение МС в связи с недостаточной доказательной базой [20]. В настоящее время оптимальная доза МС при рефрактерном шоке не установлена [53, 54].

Также авторы отмечают, что существуют данные о применении инотропного средства «Левосимедан» [55]. Он повышает силу сердечных сокращений, оказывает вазодилатирующее действие на сосуды и является селективным ингибитором фосфодиэстеразы. Препараты этой группы повышают уровень циклических аденозинмонофосфатов, уровень кальция в клетке и сократимость миокарда, но их применение может привести к выраженной вазодилатации и артериальной гипотонии. Несмотря на то, что есть единичные сообщения об эффективности применения данных препаратов при отравлении БКК, исследователи не советуют их использовать в связи с возможным усугублением гипотензии [16].

Применение гемодиализа также нерекомендовано, что объясняется фармакокинетическими свойствами препаратов (высокая степень связи с белками плазмы) [11]. Положительные результаты имеет MARS-терапия [56, 57]. Также есть данные об эффективности однопроходного альбуминового диализа (SPAD) [58] и экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) [59]. Положительный эффект наблюдался и после проведения плазмафереза [60]. Также временную поддержку гемодинамики обеспечивает вено-аретриальная экстракорпоральная мембранная оксигенация (ВА ЭКМО), которую следует использовать в качестве метода последней линии, в случае рефрактерного шока, несмотря на проводимую интенсивную терапию (инфузионная терапия, препараты кальция, вазопрессорные/инотропные препараты, высокие дозы инсулина, ЖЭ, в ряде случаев — проведение внутриаортальной баллонной контрпульсации) [61, 62].

Таким образом, авторы приходят к выводу, что схема лечения больных с острыми отравлениями блокаторами кальциевых каналов следующая: после очищения желудочно-кишечного тракта и начала инфузионной терапии следует проводить патогенетическое лечение с применением препаратов кальция, в последующем при нестабильной гемодинамике показано назначение вазопрессоров и препаратов инотропного действия, и в случаях отсутствия положительной динамики рекомендуется подключать инсулинотерапию. Однако авторы отмечают, что такая схема носит ориентировочный характер, отражая узловые моменты. В целом указанная проблема остаётся открытой и требует проведения дальнейших многоцентровых исследований.